Neden enfeksiyon sırasında C vitaminine ihtiyaç vardır?
Çin’den tüm dünyaya yayılan yeni koronavirüs salgını gibi bulaşıcı virüslere karşı korunmak için neden C vitamini/askorbik asit almalısınız? Cevap, koronavirüslerin mitokondriyal fonksiyonları nasıl etkilediği, C vitamini/askorbik asitin (AA) bağışıklık desteğinden mitokondriyal biyoenerjetik bütünlüğe kadar kapsamlı bir savunma ağını nasıl koruduğu ve geliştirdiğinde saklıdır.
Askorbik Asidin Bağışıklıktaki Rolü
Askorbik asit (AA) uzun zamandır bağışıklığı geliştirme kabiliyetine sahip bir antioksidan olarak bilinmektedir [2]. Son dönemdeki bulgular, AA’nın hem doğuştan gelen hem de uyarlanabilir bağışıklık sistemlerini destekleyerek vücudu istilacı mikroplara karşı korurken patojenlerin saldırılarına karşı nasıl koruduğunu göstermiştir [4].
Nötrofiller dahil lökositlerin büyük miktarlarda askorbik asit biriktirdiği farklı çalışmalarda gösterilmiştir. Askorbik asidin artan takviyesi, tekrarlayan enfeksiyonları olan hastalarda nötrofil motilitesinin yani dolayısıyla bu savaşçı hücrelerin yeteneklerinin artmasına neden olmuştur [5]. Nötrofillerdeki askorbik asit birikimi, vücuda zarar veren nekroz/NETosis ve potansiyel doku hasarlarını azaltırken, mikropları öldürme yeteneği olan kemotaksi, fagositoz ve mikrobiyal öldürmenin artışı ile sonuçlanır [4].
Artan kanıtlar, AA’nın B ve T hücrelerinin farklılaşmasını ve çoğalmasını uyararak lenfosit gelişimini ve fonksiyonunu olumlu yönde etkileyebileceğine işaret etmektedir [6,7,8].
Enfeksiyonların askorbik asit düzeylerini önemli ölçüde azaltacağı ise şaşırtıcı değildir [9]. İki kontrollü çalışmada, askorbik asit 8 g / güne kadar takviye edildiğinde, yaygın soğuk algınlığı semptomlarının durdurulmasında önemli bir doza bağlı yanıt cevabı olduğu bulunmuştur [10].
Askorbik asidin bağışıklık sistemini etkileme kabiliyeti, belki de hikâyenin bizi koronavirus gibi bulaşıcı virüslerden nasıl koruyabileceğinin bir parçasıdır. AA’nın nasıl çalıştığını tam olarak anlamak için, öncelikle AA’nın sadece bir antioksidan olmadığını, vücudumuz tarafından hayati biyokimyasal süreçlerde elektron değişimlerini dengelemek için kullanılan bir REDOX molekülü olduğunu anlamamız gerekir. Bu aslında AA’nın vücudumuzda gerçekten nasıl çalıştığını anlamanın da anahtarıdır.
Koronavirüslerin başlattığı patogenezde elektron dengesi neden önemlidir?
Koronavirüsler, sitokin fırtınaları ve apoptoz – mitokondriyal membranlar hakkında bir hikâye
Wuhan, Çin’de Aralık 2019’un sonlarında viral pnömonili hastalarda tanımlanan 2019 yeni koronavirüs (2019-nCoV), [17] iki yarasa türevi şiddetli akut solunum sendromu (SARS) benzeri koronavirüslere %88 özdeşlik gösteren bir betacoronavirüstür (bat-SL-CoVZC45 ve bat-SL-CoVZXC21). Her ikisi de 2018’de Çin’in doğusundaki Zhoushan’dan elde edilmiştir [11].
Koronavirüsler (CoV’ler), Alphacoronavirus (αCoV), Betacoronavirus (βCoV), Deltacoronavirus (δCoV) ve Gammacoronavirus (γCoV)’un dört alt tipine bölünmüş, tek sarmallı RNA virüsleridir [12]. Alfa ve beta CoV’lar yarasalardan ve kemirgenlerden, delta ve gamma CoV’ler ise kuş türlerinden kaynaklanır.
CoV’lar, 2002-2003 döneminde Çin’de 800 ölüme neden olan 8000 hastayı enfekte eden salgın gibi ciddi akut solunum sendromu (SARS) indükleyebildikleri için önemli patojenler haline gelmiştir. 2012’den beri Arap Yarımadası’nda kalıcı bir salgından sorumlu olan MERS-CoV ve SARS-CoV, yarasalardan kaynaklanmış ve insanları enfekte etmek için tür bariyerlerini geçmeden önce başka bir memeli konağına atlamıştır.
Wuhan, Çin’in bu yeni türü, SARS-CoV (2002-2003) ile sadece %79, MERS-CoV (2012) ile %50 benzerlik taşımaktadır [11]. Bununla birlikte, hem SARS-CoV [14] hem de 2019-nCoV insanlarda anjiyotensin dönüştürücü enzim 2 reseptörüne (ACE2) bağlanabilir [15, 16].
Hücre girişi, özellikle β-CoV’ler için türlerarası geçişte önemli bir bileşenidir [40]. ACE2 reseptörlerinin rolü önemlidir, çünkü SARS-CoV ve 2019-nCoV gibi betacoronavirüslerin (βCoV) insan hücrelerine girme yollarıdır [18]. Ne yazık ki, ACE2 reseptörü βCoV’lerin konakçı hücrelere girdiği tek yol değildir.
Zarf proteinleri ve membran geçirgenliği
2019-nCoV ve SARS-CoV gibi diğer korona virüsler konakçı hücrelere giriş sağlamak, replikasyon, salım ve çoğalmayı teşvik etmek için konakçı hücre membran geçirgenliğini değiştirebilen zarf (E) proteini olarak bilinen proteinleri kodlar. Bu proteinler membran geçirgenlik değişikliklerini indüklemek için iyon kanalları oluşturabilirler [19, 23].
SARS-CoV’de E proteinin hücre yüzeyine yerleştiği gözlenmiştir ve kısmen lipit katman ile ilişkilidir [20]. Bu zarf (E) proteini, virüsün belirli cinsine bağlı olarak koronavirüs morfogenezinde farklı bir rol oynar. Bununla birlikte, E proteininin varlığının, hayvan modellerinde ve insanlarda ölüme neden olabilecek patolojik olan “enflamatuar yanıtları” aktive ettiği gösterilmiştir [21, 22].
E proteininin artık SARS-CoV’nin neden olduğu inflamasyon kaskadının önemli bir kısmından sorumlu olduğu kabul edilmektedir [21]. E proteini gibi küçük bir protein neden CoV’lerin replikasyonunu önemli ölçüde artırabilir ve patojenliklerini ve virülanslarını artırabilir?
Sitokin fırtınalar ve apoptoz – mitokondri bağlantısı
2019-nCov ile enfekte olan kritik hastaların ortak bir klinik özelliği, plazmasındaki yüksek sitokin konsantrasyonlarıdır. Analizler, 2019-nCoV’un SARS-coV’ye benzer olarak ölümcül zatürre alanlarının klinik bulgulara neden olduğunu gösterdi. Enfekte hastaların akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) geliştirme olasılığı yüksekti. Hastaların %75’inde her iki akciğeri de etkileyen zatürre görülmüştür [17].
SARS-CoV ve MERS-CoV salgınları sırasında, enfekte hastaların serumundaki proinflamatuar sitokinlerin (IL1B, IL6, IL12, IL15, IL17, TNFa) artan miktarları akciğer inflamasyonu ve yaygın akciğer hasarı ile ilişkili bulunmuştur [24, 25, 38]. IFNy, IP10 ve MCP1, CoV hastalarında bulunan yüksek sitokinler arasındaydı. 2019-nCoV hastalarında artmış aktive yardımcı T-1 (Th1) hücre yanıtlarına yol açmış olabilecek yüksek miktarlarda IL1B, IFNy, IP10 ve MCP1 sitokinleri de tanımlanmıştır [26].
SARS-CoV’e benzer şekilde, 2019-nCoV hastalarının çoğunda lenfosit hücrelerinin düzeyleri önemli ölçüde azalmıştır. Bu da 2019-nCoV ana etki mekanizmasının lenfositlere, özellikle T lenfositlere yönlendirilebileceğini gösteriyor.
Virüs parçacıkları diğer hücrelere yayıldıkça ve diğer hücreler enfekte olduğunda vücut, “sitokin fırtınası” olarak bilinen ve periferal beyaz kan hücrelerinde ve lenfositler de dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerinde değişikliklere neden olan basamaklı bir artmış bağışıklık tepkisi olayıyla yanıt verir. Sitokin fırtınaları, bazı hastaların akut solunum sıkıntısı sendromu ve septik şokla hızla ilerlemesinin nedeni olabilir. Ardından çoklu organ yetmezliği ve ölüm meydana gelir [17].
2019-nCoV ve sitokin fırtınası
İlk kez 1993 yılında kullanılan “Sitokin Fırtınası” terimi [26], bağışıklık sistemindeki inflamatuar yanıtın kontrolden çıktığı bir fenomeni tanımlamaktadır [39]. Terim daha sonra Epstein-Barr virüsü ile ilişkili hemofagositik lenfohistiyositoz, grup A streptokok, influenza virüsü ve SARS-CoV gibi virüs enfeksiyonları ile ilişkilendirilmiştir.
Sitokinler, anjiyogenez, bağışıklık ve enflamatuar yanıtların düzenlenmesinde sinyal ve iletişim için hücreler tarafından salgılanan bir grup proteindir. Bu proteinler, sitokine ve hedef hücreye bağlı olarak çok çeşitli tepkiler verebilir.
Sitokin fırtınalarındaki iltihaplanma genellikle yerel bir bölgede başlar ve daha sonra sistemik dolaşım yoluyla vücuda yayılır. Kızarıklık, şişme veya ödem, ısı ve ağrı gibi belirtiler, yerel bir bölgede akut inflamasyonun ayırt edici özellikleridir. Bu enflamatuar yanıtlar genellikle lokal organ fonksiyonlarının bozulması pahasına ortaya çıkar. Telafi edici onarım işlemleri genellikle iltihap başladıktan sonra başlatılır ve çoğu durumda onarım işlemi doku ve organ işlevini tamamen geri döndürebilir. Bununla birlikte, şiddetli iltihaplanma lokal doku yapılarına zarar verdiğinde, iyileşme sadece kalıcı organ hasarı ile sonuçlanan fibroz ile devam edebilir [28].
SARS-CoV, şiddetli akciğer enfeksiyonlarına neden olan ve pulmoner fibroz gelişimine yol açan sitokin fırtına tepkilerinin tipik bir örneğidir. Enfekte hastalar yüksek oranda bilateral pnömoni (çift taraflı zatürre) sergilediğinden 2019-nCoV’un klinik belirtileri benzer mekanizmalar anlamına geliyor gibi görünmektedir [17].
Çoğu sitokin fırtınasında, TNF, IF, IL-1β, IL6, IL-8 ve MCP-1 gibi akut yanıt sitokin proteinleri enfeksiyondan birkaç dakika sonra ortaya çıkar, ardından IL-6’da daha sürekli bir artış olurken, sitokin IL-10 daha sonraları ortaya çıkar. Vücut akut sistemik enflamatuar yanıtı kontrol etmeye çalıştıkça bir karşı-enflamatuar savunma mekanizması olan IL-10 artış gösterir [28]. Koronavirüsler tarafından başlatılanlar gibi ciddi enfeksiyonlarda, normal bağışıklık tepkileri virüs tarafından manipüle edilir ve bu da bağışıklık sistem tepkilerinin bozulmasına neden olabilir.
Bir sitokin fırtınası başlatıldıktan sonra vücut IL-10’un sistemik üretimini başlattığında, lokal enfeksiyonlara sistemik inflamasyon yanıtlarında kontrol ve salgılama girişimlerinde nötrofillerin ve monosit fonksiyonlarının azaltıldığı edildiği ‘immünoparaliz’ olarak bilinen bir faz devreye girer [29, 30, 31]. Bununla birlikte, bazı hastalar ilk sitokin fırtınasından kurtulmuş olmalarına rağmen immünoparalizden kurtulaması mümkün olmayabilir. Şiddetli immünosupresyonu olan bu hastalara ölümle sonuçlanan şiddetli sepsis (yaygın enfeksiyon)gelişebilecektir [32].
Bu nedenle, sitokin fırtınalarının ilerlemesi sırasında bağışıklık homeostazı kritik öneme sahiptir. Apoptotik hücreleri zamanında temizleyememe [33], sitokin fırtınaları sırasında koronavirüsün virülansının artmasının nedenlerinden biri olabilir.
Mitokondri, zarf proteinleri ve apoptoz – bir depolarizasyon hikayesi
Apoptoz, çeşitli hastalıkların patogenezinin yanı sıra hücre dokularındaki hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını düzenlemek için hücre ölümünü içeren önemli bir biyolojik fonksiyondur [34]. Apoptotik hücre ölümü için gereken biyokimyasal yol, pratik olarak TÜM memeli hücrelerinde her yerde bulunur ve çeşitli ekstra ve hücre içi sinyallerle aktive edilebilir.
Günümüzde, mitokondrilerin apoptozun düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığı yaygın olarak kabul edilmektedir [35]. Apoptozun erken aşamalarında, zarlar arası boşlukta normal olarak bulunan sitokrom-C de dahil olmak üzere farklı pro-apoptotik proteinler sitozole salınır. Ancak apoptotik süreci başlatan temel adım dış mitokondriyal membranın geçirgenliğinin artışıdır [36]. Koronavirüslerdeki zarf proteinleri membran geçirgenliğini tetikler [19, 23].
SARS-CoV tarafından kodlanan 3b proteini mitokondride tanımlanmıştır. Proteinin mitokondride lokalizasyonunun insanlarda SARS patogenezine katkıda bulunduğuna inanılmaktadır [37]. 3a proteini olarak bilinen koronavirüs SARS-CoV tarafından kodlanan bir başka proteinin, sitokrom c’nin sitozole salındığı mitokondriyal apoptotik yolların indüksiyonu ile geniş hücre ölümünü indüklediği gösterilmiştir [41]. Peki koronavirüsler neden proteinleri mitokondriye enjekte ederek apoptoz ve hücre ölümüne neden olacak şekilde membran geçirgenliğinde artışa neden olur?
Antiviral bağışıklıkta önemli olan mitokondriyal dinamikler
Koronavirüsler de dahil olmak üzere virüsler çoğalmalarını artırmak için hücresel fonksiyonları değiştirme yeteneğine sahiptir. Bağışıklık tepkilerinden kaçınma yeteneği, viral sağkalım ve çoğalmanın belki de en önemli yönüdür. Son keşifler mitokondrinin bağışıklık sistemimizin merkezi düzenleyicisi olduğunu ve doğal bağışıklık sinyalini ve bağışıklık hücrelerinin hücre kaderini kontrol ettiğini göstermiştir [42].
Mitokondriyal dış zarlar önemli sinyal molekülleri için önemli bir platform olarak düzenlenmiştir ve füzyon ve fisyon içeren mitokondriyal dinamikler bağışıklık hücresi aktivasyonunda kritik rol oynamaktadır [43]. Artık bağışıklık ve mitokondrinin sıkı bir şekilde birbirine bağlı olduğu kabul edilmektedir çünkü mitokondri, bağışıklık hücrelerinin aktivasyonunu, farklılaşmasını ve hayatta kalmasını düzenleyebilir [44].
Viral enfeksiyonlar sırasında, virüsler enfeksiyon ilerlemesini etkilemek için mitokondriyal dinamikleri manipüle ettikçe mitokondriyal dinamikler değişir. Koronavirüsler de dahil olmak üzere virüslerin neden olduğu mitokondriyal dinamiklerin bozulması viral patogenezi ciddi şekilde artırabilir [45]. Koronavirüs SARS-CoV ile kodlanan 3a, 3b proteinlerinin mitokondride hasar ve yaralanmaya yol açmasının ve konakçı bağışıklık sistemini düzensizleştirmek için apoptoza neden olmasının nedeni budur [37, 41].
Enfeksiyon sırasında, hasarlı mitokondri normal olarak mitokondriyal dinamikler ve mitofaji gibi ortak süreçlerle hızlıca temizlenir. Fizyon (ayrışma), daha sonra mitofaji ile uzaklaştırılan hasarlı mitokondrilerin ayrılmasını kolaylaştıran bir süreçtir. Geri kalan sağlıklı mitokondriler, füzyon (birleşme) süreçleri yoluyla mevcut mitokondriyal ağ ile kaynaştırılacaktır. Bu şekilde mitokondri, hücresel homeostazı sürdürmek için enerji üretimi düzeyini koruyabilir [46].
Bununla birlikte, mitokondriler yüksek oranda depolarize hale gelir ve bu nedenle geri döndürülemez şekilde hasar görürse, bu mitokondriyal füzyon olayları ile yeniden birleştirilme olasılığı olmadan kalıcı olarak elimine edilecektir. Mitokondriyal membran potansiyeli (∆Ψm), hangi mitokondrilerin onarılabileceğini ve sonrasında eski haline getirilebileceğini ve hangilerinin ayrılması ve kalıcı olarak ortadan kaldırılması gerektiğini belirleyen faktör haline gelmektedir [45].
Membran geçirgenliği ve depolarizasyon
Mitokondriyal depolarizasyonun başlangıcı daima plazma membran potansiyelinin depolarizasyonu ile birleştirilir. Çalışmalar ayrıca apoptoz sırasında membran potansiyelinin depolarizasyonu için dış mitokondriyal membranın geçirgenliğinin gerekli olduğunu göstermiştir [47]. Mitokondriyal membran permeabilizasyonu ve mitokondriyal transmembran potansiyelinin kaybı veya ∆Ψm depolarizasyon sıklıkla apoptozun biyobelirteçleri olarak kullanılır [53]
Mitokondriyal depolarizasyon sırasında, büyük miktarlarda sitokrom C salınımı, elektron akışını yavaşlatır ve sonunda hücresel homeostazı bozacak artmış serbest radikallerin oluşumuna yol açan ATP üretimini kesintiye uğratır [47].
Mitokondriyal membran potansiyeli (ΔΨm), proton yeniden girişinin zarlar arası boşluktan ATP sentazından mitokondriyal matrikse geri çekilmesinden sorumlu olan ana kimyasal enerji kaynağıdır [48]. ATP sentezi için mevcut enerji doğrudan mitokondriyal membran potansiyelinden (ΔΨm) elde edildiğinden uygun ΔΨm’nin korunması mitokondriyal enerji üretimi için kritik öneme sahiptir. Depolarizasyon, ATP sentezi için mevcut olan azaltılmış enerjiye dönüşür.
Artık mitokondrilerin “krista” adı verilen birbirine bağlı katlantılar/ güç santralleri içerdiği anlaşılmaktadır [49]. Bireysel krista, iç mitokondriyal membran boyunca farklı membran potansiyelini koruyabilir. Geçici depolarizasyon olayları sırasında, bazı kristalar bitişik kristadaki ΔΨm çökmesine rağmen polariteyi koruyabilir [50]. Bu olay, depolarizasyon sırasında, membran potansiyelini sürdürebilen kristların kurtarılabileceği ve mevcut sağlıklı mitokondriya ile kaynaşabileceği anlamına gelir. Bununla birlikte, birleştirilecek kristaların polaritesinin kalıcı olarak kaybetmeden önce gerçekleşmelidir, çünkü azaltılmış membran potansiyeli füzyon proteini OPA1’in seviyesini azaltabilir ve sonuç olarak kaynaşmaz bir mitokondri oluşturabilir [51]. Fisyon ve Δψm’nin eşzamanlı takibi, fisyon olayları sırasında üretilen depolarize mitokondrilerin ilk 10 dakika içinde kaynaşma olasılığının altı kez daha düşük olduğunu ortaya koymuştur [52].
Mitokondride fisyon ve füzyon
Depolarize mitokondrilerin kurtarılmasını ne sağlayabilir?
Askorbik asit, mitokondri ve depolarizasyon – plazma membran redoks sistemine yeniden bakış
Son keşifler, askorbik asidin Parkinson hastalığı modelinde mitokondriyal füzyon oranlarını normale döndürme yeteneğine sahip olduğunu göstermiştir [54]. Daha önceki birçok çalışma, askorbik asit olan C vitaminin mitokondriyal membran potansiyelinin kaybını önleyebildiğini göstermiştir. Hücreler, CCCP (karbonil siyanür m-klorofenil hidrazon) gibi oksidatif fosforilasyonu inhibe edebilen ayrılma ajanları ile muamele edildiğinde, membran potansiyeli, zar geçirgenliğinin uyarılması ile birlikte düşürülürken, sitokrom C proteinleri apoptozu başlatmak için serbest bırakıldı. Bu hücrelere askorbik asit eklenmesi depolarizasyonu ve ardından apoptotik kaskad olaylarını önledi [55].
Askorbik asidin mitokondriyal membranda depolarizasyonu önleme yeteneği, in vitro deneyler sırasında hücrelerde apoptozda doza bağlı azalmaya neden olan hücre ölümünü engelleyici etkiler sağlar [56]. İyonize radyasyon (X ışını), hücrelerde mitokondriyal membran depolarizasyonuna neden olur ve apoptoza neden olur [57]. Askorbik asitle önceden desteklenmiş hücrelerin iyonlaştırıcı radyasyona bağlı apoptoza karşı korunma sağladığı gösterilmiştir [58].
Koronavirüs ve membran depolarizasyonu – askorbik asit bağlantısı
SARS-CoV’nin N-proteininin, besin açlığı sonrasında mitokondriyal apoptotik yol yoluyla apoptoza neden olduğu gösterilmiştir. Zhang ve diğ. 2009’da N-proteininin hücrelerin besinlerini kullandığı sığır serumunun 24 saat boyunca uzaklaştırılmasında sonra reaktif oksijen türlerinin artmış üretimine neden olabileceğini, bunun da zar potansiyelinin kaybına, artmış zar geçirgenliğine, sitokrom C salınımına ve en sonunda hücre ölümüne neden olabileceğini bulmuştur [59]. Sığır serumu neden önemlidir? Sığır serumu çeşitli mikrobesinler [60] içerir, ancak en önemlisi ise askorbik asit [61] içermesidir.
Kuşkusuz, 2019-nCoV, SARS-CoV ve MERS-CoV gibi koronavirüslerin apoptozu indükleyerek çoğalmayı kolaylaştırmak ve konakçı bağışıklık sistemini bozmak mitokondriyi hedefler. Füzyon ve fisyon olaylarında mitokondriyal dinamiklerin korunması, depolarize mitokondrilerin fonksiyonel kontrolü geri kazanmasını sağlar. Askorbik asit mitokondriyal dinamikleri korumak için membran potansiyelini nasıl korur?
CYB5R3 & VDAC1 – Bir membran potansiyel ve askorbik asit hikayesi
Hücresel ortamda redoks dengesini düzenleyen geniş, dinamik ve etkili bir plazma membran enzimleri ağı vardır. Bu enzimler 2000’li yılların başlarına kadar resmi olarak sınıflandırılmamışlardır çünkü bunlar esas olarak fizyolojik elektron alıcılarına dayanan çeşitli başka isimler altında bilinen NADH veya NADPH oksidazlarıdır . Şimdiye kadar tespit edilen bu plazma membran redoks enzimlerinin çoğu, askorbik asidin benzersiz özellikleri nedeniyle neredeyse ÖZEL olarak elektron alıcıları ve donörleri olarak kullanılmaktadır [62] .
CYB5R plazma membran enzimi dört gen CYB5R1, CYB5R2, CYB5R3 ve CYB5R4 tarafından kodlanır. İzoform CYB5R3 her yerde sitoplazmik ekspresyona sahiptir ve membrana bağlı formu mitokondri, çekirdek, endoplazmik retikulum ve plazma zarında bulunur [64] .
CYB5R3 (membrana bağlı NADH: sitokrom b5 oksidoredüktaz 3) enzimi, askorbat ile bunun bir elektron oksidasyon metaboliti olan askorbil serbest radikali (AFR) arasında hızlı elektron değişimini katalize eder ve semi dehidro ascorbat olarak da bilinir. CYB5R3 enzimi, AFR’yi askorbat haline dönüştürmek için NADH elektronlarını kullanır [64].
CYB5R3, dış mitokondriyal membran üzerinde bulunur ve fonksiyonel olarak VDAC1’e (voltaja bağlı anyon kanalı 1) bağlıdır. VDAC1, dış mitokondriyal membranda (OMM) bulunan en bol proteindir [64]. Cyb5R3 / VDAC1 sistemi, AFR’nin askorbata dönüştürülmesinden sorumludur. VDAC1‘in mitokondriyal membran bütünlüğünü koruduğu ve depolarizasyon ve apoptozu indükleyebilecek kanserojenlere maruz kaldıklarında hücreleri olduğu gibi koruduğu gösterilmiştir [65, 66].
CYB5R3 olmadan yetiştirilen fareler, toplamda %30 ATP kaybı ,%50 Kompleks IV aktivite kaybı ve %25 Kompleks IV protein kalitesi kaybı ile birlikte mitokondriyal biyogenez kaybı gösterir [67]. Mitokondriyal elektron taşıma zinciri aktivitesi, oksijen tüketimi, ATP üretimi ve oksidatif strese direnç dahil olmak üzere mitokondrinin normal işleyişini sürdürmek için CYB5R3 neden gereklidir?
CYB5R3 / VDAC1 aslında elektron vericileri ve alıcıları olarak askorbat / AFR kullanan ek bir enerji üreten yoldur [68].
Oksidatif fosforilasyon aktivitesi, azalmış membran potansiyeli (depolarizasyon) nedeniyle solunum zinciri proteinleri tarafından desteklenmediğinde, CYB5R3 / VDAC1 sisteminin aktivitesi, elektron transferleri ile katalize edilen bir elektrokimyasal membran potansiyeli üretebilir [69, 70, 71]. CYB5R3 / VDAC1, kompleks IV kullanarak, sitosolik NADH’den mitokondriye elektronları transfer eder [69, 72]. Çok şaşırtıcı bir şekilde, sağlam mitokondriye NADH yerine askorbik asit verildiğinde, oksijen alımı, sitokrom c azalması ve askorbat oksidasyonunun olduğu bu alternatif enerji üretim yolunun aynı enzimatik olmayan indüksiyonu gözlendi [69,72].
AFR’nin elektron donörü olarak NADH kullanılarak hızlı bir şekilde askorbata dönüşmesi, askorbat havuzunu eski haline getirir ve hücrelerde yüksek NAD + / NADH oranını korur [68]. Bununla birlikte, NADH eksikliği varsa, CYB5R3 / VDAC1’in depolarize edici mitokondriyi kurtarmak için membran potansiyeli oluşturmak için askorbattan elektronlar kullanabilmesi için sürekli bir taze askorbat kaynağı sağlamak gerekebilir.
Şiddetli enfeksiyonlar sırasında, mitokondrinin geçici alternatif enerji kaynağı üretmek için plazma redoks sistemi CYB5R3 / VDAC1’i kullanma yeteneği mitokondriya hasarlı mitokondriyi temizlemek için füzyon ve fisyon olaylarını sürdürme fırsatı sağlayacaktır. Askorbik asit, NADH’in bozulmuş oksidatif fosforilasyonun bir sonucu olarak yetersiz olduğunda CYB5R3 / VDAC1’e enerji üretiminin devamı için elektronlar sağlar.
Koronavirüs enfeksiyonları gibi ciddi hasar ve neden olduğu sitokin fırtınaları sırasında sürekli yeterli askorbik asit tedarikinin önemi göz ardı edilemez.
Doris Loh
Bağımsız araştırmacı – Kuantum biyolojisi; Redox, EMF ve VitC
Referanslar
[1] Novel Coronavirus 2019 Situation Summary, Wuhan, China | CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/summary.html
[2] Ascorbic acid: its role in immune system and chronic inflammation diseases. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24766384
[3] Mechanisms of attenuation of abdominal sepsis induced acute lung injury by ascorbic acid. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22523283
[4] Vitamin C and Immune Function https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5707683/
[5] Effects of ascorbate on leucocytes: Part III. In vitro and in vivo stimulation of abnormal neutrophil motility by ascorbate. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/550365
[6] Lymphocytes 2018_Influence of Vitamin C on Lymphocytes: An Overview https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5874527/
[7] Technical advance: ascorbic acid induces development of double-positive T cells from human hematopoietic stem cells in the absence of stromal cells. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25157026/
[8] Promotion of IL-4- and IL-5-dependent differentiation of anti-mu-primed B cells by ascorbic acid 2-glucoside. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19201381/
[9] Vitamin C and Infection | Nutrition Reviews | Oxford Academic https://academic.oup.com/nutritionreviews/article-abstract/1/7/202/1874601?redirectedFrom=PDF
[10] Vitamin C and Infections. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28353648/
[11] Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30251-8/fulltext
[12] Interspecies transmission and emergence of novel viruses: lessons from bats and birds. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23770275
[13] Middle East respiratory syndrome coronavirus: another zoonotic betacoronavirus causing SARS-like disease. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25810418
[14] ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16282461
[15] Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.919985v1
[16] Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B β-coronaviruses, including 2019-nCoV | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915660v1.full
[17] Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30211-7/fulltext
[18] Functional assessment of cell entry and receptor usage for lineage B β-coronaviruses, including 2019-nCoV | bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.22.915660v1.full#ref-20
[19] Expression of SARS-coronavirus envelope protein in Escherichia coli cells alters membrane permeability. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15522242/
[20] Biochemical and functional characterization of the membrane association and membrane permeabilizing activity of the severe acute respiratory syndrome coronavirus envelope protein.- PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16507314/
[21] CORONAVIRUS VIRULENCE GENES WITH MAIN FOCUS ON SARS-CoV ENVELOPE GENE https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4261026/
[22] Coronavirus envelope protein: current knowledge | Virology Journal | Full Text https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182-0
[23] Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan: Emerging Microbes & Infections: Vol 9, No 1 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2020.1719902
[24] Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1808997/
[25] MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile. – PubMed – NCB Ihttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29414327
[26] Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
[27] Cytokine storm of graft-versus-host disease: a critical effector role for interleukin-1. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8442093
[28] Into the Eye of the Cytokine Storm https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294426/
[29] Development of the adult respiratory distress syndrome: progressive alteration of neutrophil chemotactic and secretory processes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1900478/
[30] Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9176497
[31] Normal responses to injury prevent systemic inflammation and can be immunosuppressive. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11179099
[32] Persisting low monocyte human leukocyte antigen-DR expression predicts mortality in septic shock. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16741700
[33] Apoptotic Cells Induced Signaling for Immune Homeostasis in Macrophages and Dendritic Cells https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5661053/
[34] Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wideranging Implications in Tissue Kinetics | British Journal of Cancer https://www.nature.com/articles/bjc197233
[35] Mitochondrial regulation of apoptotic cell death – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S037842740300479X
[36] Multiple pathways of cytochrome c release from mitochondria in apoptosis – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272806000715
[37] Mitochondrial location of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3b protein. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16682811
[38] Active Replication of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus and Aberrant Induction of Inflammatory Cytokines and Chemokines in Human Macrophages: Implications for Pathogenesis | The Journal of Infectious Diseases | Oxford Academic ttps://academic.oup.com/jid/article/209/9/1331/884110
[39] Mapping the innate signaling cascade essential for cytokine storm during influenza virus infection | PNAS https://www.pnas.org/content/111/10/3799
[40] Host cell proteases: critical determinants of coronavirus tropism and pathogenesis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4465284/
[41] Severe acute respiratory syndrome coronavirus 3a protein activates the mitochondrial death pathway through p38 MAP kinase activation https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18632968
[42] Mitochondria as central hub of the immune system – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231719303076
[43] Mitochondria are the powerhouses of immunity | Nature Immunology https://www.nature.com/articles/ni.3704?draft=marketing
[44] Diverse Roles of Mitochondria in Immune Responses: Novel Insights Into Immuno-Metabolism | Immunology https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2018.01605/full
[45] Mitochondrial dynamics and viral infections: A close nexus – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0167488915000099
[46] The essential role of mitochondrial dynamics in antiviral immunity https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5988924/
[47] Outer mitochondrial membrane permeabilization during apoptosis triggers caspase-independent mitochondrial and caspase-dependent plasma membrane potential depolarization: a single-cell analysis | Journal of Cell Science https://jcs.biologists.org/content/116/3/525
[48] Coupling of Phosphorylation to Electron and Hydrogen Transfer by a Chemi-Osmotic type of Mechanism | Nature https://www.nature.com/articles/191144a0
[49] Cristae – The Powerhouses Within – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/cristae-the-powerhouses-within/
[50] Individual cristae within the same mitochondrion display different membrane potentials and are functionally independent | The EMBO Journal https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2018101056
[51] Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2234339/
[52] Fission and selective fusion govern mitochondrial segregation and elimination by autophagy. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18200046/
[53] Role of mitochondrial membrane permeabilization and depolarization in platelet apoptosis – Leytin – 2018 – British Journal of Haematology – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bjh.14903
[54] Exploring the Effect of Rotenone—A Known Inducer of Parkinson’s Disease—On Mitochondrial Dynamics in Dictyostelium discoideum https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6262481/
[55] Vitamin C enters mitochondria via facilitative glucose transporter 1 (Glut1) and confers mitochondrial protection against oxidative injury | The FASEB Journal https://www.fasebj.org/doi/full/10.1096/fj.05-4107com?ck=nck&legid=fasebj%3B19%2F12%2F1657&cited-by=yes
[56] Vitamin C Antagonizes the Cytotoxic Effects of Antineoplastic Drugs | Cancer Research https://cancerres.aacrjournals.org/content/68/19/8031
[57] Ionizing radiation-induced, mitochondria-dependent generation of reactive oxygen/nitrogen. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11358802
[58] Ascorbic acid inhibits apoptosis induced by X irradiation in HL60 myeloid leukemia cells. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10521923?dopt=Abstract
[59] SARS-CoV Nucleocapsid Protein Induced Apoptosis of COS-1 Mediated by the Mitochondrial Pathway: Artificial Cells, Blood Substitutes, and Biotechnology: Vol 35, No 2 https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10731190601188422#
[60] The Influence of Micronutrients in Cell Culture: A Reflection on Viability and Genomic Stability https://www.hindawi.com/journals/bmri/2013/597282/
[61] Chiral analysis of ascorbic acid in bovine serum using ultrathin molecular imprinted polyaniline/graphite electrode – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1572665717302953
[62] Thioredoxin Reductase AFR NADH NADPH_Molecular biology of mammalian AFR reductases https://www.researchgate.net/publication/236015879_Molecular_biology_of_mammalian_AFR_reductases
[63] Characterization of the Trans-plasma Membrane Electron Transport System in the Myelin Membrane https://scholars.wlu.ca/cgi/viewcontent.cgi?referer=https://www.google.com/&httpsredir=1&article=2785&context=etd
[64] External mitochondrial NADH-dependent reductase of redox cyclers: VDAC1 or Cyb5R3? – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0891584914002573?via%3Dihub
[65] Paraquat toxicity induced by voltage-dependent anion channel 1 acts as an NADH-dependent oxidoreductase. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19717555
[66] Paraquat induces oxidative stress and neuronal cell death; neuroprotection by water-soluble Coenzyme Q10. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15519605
[67]Cytochrome B5 Reductase 3 Is Essential for Cardiomyocyte Function | Circulation https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/circ.136.suppl_1.20733
[68] Vitamin C versus Cancer: Ascorbic Acid Radical and Impairment of Mitochondrial Respiration? https://new.hindawi.com/journals/omcl/2020/1504048/
[69] Modulation of Cytochrome c-Mediated Extramitochondrial NADH Oxidation by Contact Site Density – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006291X99907878
[70] Membrane potential generation coupled to oxidation of external NADH in liver mitochondria. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9762923
[71] Cytochrome c-induced cytosolic nicotinamide adenine dinucleotide oxidation, mitochondrial permeability transition, and apoptosis. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12573279
[72] Porin and cytochrome oxidase containing contact sites involved in the oxidation of cytosolic NADH. – PubMed – NCBI https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15752713
Great content! Super high-quality! Keep it up! 🙂