D vitamini, bağışıklık sistemi ve enfeksiyon ile mücadele

Daha önceki yazılarımızda C vitamini ve melatonin düzeylerinin viral hastalıklarla olan ilişkisini incelemiştik. Bu yazımızda ise sağlığımız için hayati öneme sahip D vitamininin bağışıklık sistemi ve viral hastalıklarla olan ilişkisini değerlendireceğiz.

D vitamininin bağışıklık sistemini geliştirdiği bilinmektedir ve D vitamini eksikliği, soğuk algınlığı gibi solunum yoları başta olmak üzere viral enfeksiyonlara karşı hassasiyeti arttırmaktadır. Özellikle kış aylarında, takviyeler alınmadıkça, kan D vitamini seviyeleri çoğu insanda düşüktür. Türkiye’de yapılan bir taramada, 35.000 kişinin kan D vitamini seviyelerinin yıllık ortalaması (sadece en düşük olduğu kış aylarında değil), ölçüm yapılanların %75’inde yetmezlik seviyesindeki 20 ng/mL’den, %32’sinde ise ileri yetmezlik seviyesindeki 10 ng/mL’den düşüktür (*). Kan D vitamini seviyeleri sadece yaz başında yükselmeye başlar. Yaş aralıkları değerlendirildiğinde ise 18 yaşından sonra düşmeye başlayarak ileri yaştaki toplumda en düşük seviyelerine ulaştığını görüyoruz.

D vitamini düzeyinin aylar içerisindeki doğal seviyeleri

Son yıllarda artış gösteren D vitamini eksikliği profili

Türkiye örneğinde ilerleyen yaşlarda D vitamini değişimi

Ayrıca şu an COVID-19 hastalığına bağlı ölümlerin en sık olduğu İtalya’da, epidemiyolojik veriler, İtalya’nın Avrupa’da D vitamini düşüklüğünün en yüksek olan ülkelerden biri olduğunu göstermektedir. Isaia ve arkadaşlarının İtalya’da 60-80 yaş arası 700 kadın üzerinde yaptığı bir çalışmada, D vitamini değerlerinin kadınların % 27’sinde 5 ng/ml’den düşük ve % 76’sında 12 ng/ml’den düşük olduğu dikkatlerden kaçırılmamalıdır (*). Bu seviyeler “oldukça” düşüktür.

Birçok biyolojik ve fizyolojik yönü göz önüne alındığında, D vitamininin bağışıklık düzenleyici ve kuvvetlendirici etkileri çeşitli mekanizmalar yoluyla gerçekleşir (*). Hastalığın son 3 ayda görülmesi nedeni ile COVID-19 ve D vitamini, ya da herhangi bir mikrobesin ile bağlantısı üzerine çalışma yapılmasını zaten beklemiyoruz. Bu derlemenin hazırlanmasındaki amaç, D vitamini düzeyinin yeterliliğinin, bağışıklık sistemini düzenleyerek koronavirüs ve benzeri virüslerin hastalık risklerini ve şiddetini kontrol etmeye ve azaltmaya yardımcı olacağını düşünmemizdir. Ancak özellikle kış aylarında güneş ışığı maruziyetinin az olmasıyla D vitamininin düzeylerinin önemli ölçüde düştüğü günümüzde bu konu daha da önem kazanmaktadır.  Neden böyle düşündüğümüzü dilerseniz akademik yayınlar ışığında inceleyelim.

D vitamininin Solunum Yolları Enfeksiyonlarını Önlemede Etkinliği

• 76.000 kişide akut üst solunum yolları enfeksiyonu bulunan hastanın verilerinin incelendiği meta-analiz çalışmasında, D vitamini eksikliğinin (<20 ng/mL) hastalık riskinin, süre ve şiddetinin, ölüm oranlarının anlamlı ve belirgin olarak arttırdığı saptanmıştır (*).
• 2019 yılında yapılan randomize kontrollü çalışmada 11.321 kişinin verilerinin incelenmesiyle, D vitamini takviyesi yapmak, bu vitamin eksikliği olan kişilerde  (<25 nmol/l ) solunum yolu enfeksiyonu riskini “önemli ölçüde“ olmak üzere, zaten yeterli D vitamini seviyesi olanlarda ise enfeksiyon riskini daha ılımlı miktarlarda azaltmıştır. Bu etki, yüksek tek doz uygulanması yerine daha düşük dozların uzun süre uygulanmasında daha kuvvetlidir (*).
• 20.966 kişinin dahil edildiği bir meta-analiz çalışmasında D vitamini eksikliği (<20 ng/mL) bulunan kişilerde toplum kökenli pnömoni (zatürre) geçirme olasılığı belirgin olarak artış göstermektedir. Şiddetli eksiklikte (<10 ng/mL) ise pnömoni riski ortalama 6 kat daha yüksektir (*).

Peki, D vitamini bu koruyucu özelliklerini nasıl sağlayabiliyor?

Dış dünyaya karşı korunma kalkanı

D vitamini dış dünyaya karşı geliştirdiğimiz bariyerleri güçlendirmektedir. Bağırsak mikrobiyotasını daha sağlıklı hale dönüştüren bağırsak bariyerini desteklemektedir (*,*,*). Akciğerleri enfeksiyona karşı korumaktan sorumlu olan anti-mikrobiyal proteinleri (katelisidin ve β-defensin) arttırır (*); bağırsakta sıkı bağlantıları (tight junction) sağlayan protein ekspresyonunu, E-cadherin ve connexion 43’ü (alfa-1 proteini) arttırır (*, *, *). Böbrek epitelyal bariyer fonksiyonunu sürdürür (*). Kornea epitelyal bariyer fonksiyonunu geliştirir (*).

D vitamininin akciğer epitel dokusu üzerinde gösterdiği olumlu etki.

Bağışıklık sistemi üzerinde destek

Monositler, makrofajlar ve dendritik hücrelerde bulunan D vitamini reseptörü, monositlerin makrofajlara farklılaşmasını arttırarak zararlı organizmalara saldırmasına imkan sağlar (*, *) ve ayrıca makrofajın hastalık yerine hareketini ve fagositik (hücreleri yeme) yeteneğini  arttırır (*, *, *). Doğal bağışıklık yanıtını destekler (*). Antijen denilen yabancı hücre bilgisini daha iyi bir korunma sağlanabilmesi için savunma hücrelerine sunar, hücrelerin dönüşümlerine katkı sağlar (*). T hücreleri ve iNK hücrelerini aktive etme özelliği D vitamininin bu reseptörlerin uyarımının 48-72 saat sonrasında başlar (*).

D vitamini, enfeksiyona karşı doğuştan gelen bağışıklık tepkisinde önemli bir rol oynayan antimikrobiyal peptitler katelisidin ve beta-defensin-2’nin üretimini düzenler(*).

Mikroorganizmaları, özellikle bakterileri doğrudan öldüren antimikrobiyal protein üretimini (cathelicidin-LL-37 ve defensin) düzenler (*, *,*,*). Bağışıklık sistemini birçok mekanizma ile düzenleyerek virüs enfeksiyonlarına karşı koruyucu etkileri olur (*).

Ayrıca epigenetik etkilerle bağışıklık sisteminin düzenleyen birçok geni etkileyerek çalışma sistemi üzerine düzenleyici güce sahiptir(*, *, *).

Enflamasyondaki etkileri

Etkileri dengeleyici bir özellikte olup benzersizdir. Düşmüş olan bağışıklık yanıtı yükseltirken artmış olan bağışıklık yanıtını azaltır. D vitamini makrofajların süperoksit sentezini arttırarak (*) mikroorganizmaları oksidatif etkiyle yok etme potansiyelini arttırır (*, *, *), aşırı aktif soğuk enflamasyon (otoimmün hastalıklar) yanıtını baskılayarak aktive olmuş T hücrelerinden pro-enflamatuar sitokinlerin ekspresyonunu azaltır (*, *, *) ve anti-enflamatuar sitokinlerin makrofajlar tarafından ekspresyonunu arttırır (*). TNF, NFkB, IFN-γ  düzeylerini düşürerek anti-inflamatuvar etki gösterir. Bu etkileri nedeniyle D vitamini kan düzeyi düşük kişilerde otoimmün hastalıklar olan TipI diyabet, MS (*), SLE, RA gibi hastalıklar daha fazla izlenir (*,*)

D vitamininin sitokin fırtınasında/ARDS tablosundaki rolü

Son olarak COVID-19 epidemisi sırasında gündemde olan ve ölümlere yol açan ARDS tablosuna değinelim. Sitokin fırtınası (SF), kontrolsüz ve ağır bağışıklık sistemi aktivasyonun nihai sonucu olup çoklu organ disfonksiyon sendromuna (MODS) neden olur. Üst solunum yollarında ise akciğer hasarına neden olan Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) şeklinde kendini gösterir. Anti-enflamatuar sitokinlerin aktivitesi, epitelyal  bütünlüğünün düzenlenmesi için gerekli olan “dengeye” aracılık etmede de önemli bir rol oynar. Bu çok kompleks iltihabi yanıtta yer alan başlıca enflamasyon arttırıcı (pro-enflamatuvar) sitokinler TNF-α, IFɣ, IL1, IL4 ve IL13’dir.  Bulguları;

• Hipotansiyon
• Taşikardi
• Solunum güçlüğü
• Ateş (> 38 ° C)
• Ağır ve düzeltilemeyen hipoksi
• İskemi veya yetersiz doku kanlanması
• Kontrol edilemeyen kanamalar ve çok sistemli organ yetmezliğidir.

ARDS ve D vitamini ilişkisini inceleyen kapsamlı çalışmalar;

• Akut solunum sıkıntısı sendromlu (ARDS) Koreli hastalarda D vitamini eksikliğinin etkisinin araştırıldığı bir çalışmada, hastaların %95.4’ünde D vitamini düzeyi 20ng/mL’den düşüktür (ort 8.3). Yüksek olanların sayısı çok az olsa da, hastanede ve yoğun bakım ünitesinde geçirdikleri zaman daha kısadır (*).
• Yoğun bakım ünitesine yatırılmış olan 1985 hastanın verilerinin incelendiği en geniş kapsamlı çalışmaların bir tanesinde,  %18 hastada (351) ARDS geliştiği ve D vitamini düzeylerinin 20 ng/mL den düşük olan hastalarda ARDS gelişme riski ve bunların mortalitelerinin de daha yüksek olduğu gösterilmiştir (*).
• Thorax Dergisi’nde yayınlanan Vitamin D düzeyi ve ARDS gelişimi ilişkisini inceleyen kıymetli bir çalışmada (*), ARDS hastalarında D vitamini eksikliğinin ve D vitamini reseptör düşüklüğünün çok daha sıklıkla saptanabileceğini ve ölüm gibi olumsuz sonuçlarla doğrudan ilişkili olduğunu göstermektedir. ARDS ve alveolar hasar fizyolojisinin odak noktası alveolar-kapiller bariyerin bütünlüğünün ölçütleri olan EVLW birikimini (ekstravasküler akciğer sıvı indeksi (EVLWI)) ve pulmoner vasküler geçirgenlik indeksini (PVPI) ölçüldüğü çalışma, şiddetli D vitamini eksikliği (<8 ng/mL) artmış EVLW birikimi ve alveoler kılcal geçirgenliğin bir göstergesi olan PVPI artışlarının birlikteliği ile ilişkiliydi. Özofajektomi öncesi D vitamini ile takviye edilen hastalarda ise EVLWI ve PVPI düzeylerinde takviye edilmeyen hastalara göre önemli ölçüde azalma görülmüştür.
• Ayrıca havayolu hasarlanmasından sonra gelişen tıkayıcı akciğer hastalıkları ve fibröz bantların oluşumunu inceleyen bir çalışmada, akciğer doku tamiri yapan asıl elemanlar olan fibroblastların PGE2 tarafından engellendiğini ve PGE2 nin ise D vitamini tarafından engellenerek tamir mekanizmalarının güçlendirilebileceğini göstermiştir. Ayrıca D vitamininin PGE2’den bağımsız mekanizmalarla kolajen jel kontraksiyonunu artırabileceğini ve fibrozis gelişimini azaltabileceğini göstermektedir. Bu bulgular, şiddetli akciğer hasarı geliştiren COVID hastalarının hastalık sonrasında da rehabilitasyonlarında önemli bir destek olacaktır (*).
• Fibrotik tamir mekanizmalarını tetikleyen TGF-β düzeyleri vitamin D eksikliğinde daha fazla olup (*) ARDS sonrasında gelişen fibrotik değişiklikler D vitamini takviyesi ile hafifletilebilir (*,*)
• Bu bağlamda, yapılan meta-analiz çalışmalarında kronik obstruktif akciğer hastalarında (KOAH) D vitamini düşüklüğünün hastalık gelişme riski, şiddeti ve alevlenmelerini azaltması da bu düşünceyi desteklemektedir (*)
• Hayvan deneylerinde D vitamini tedavisi alveoler bariyer fonksiyonunu koruduğu ve bu nedenle akciğer hasarını hafifletebileceği gösterilmiştir. Tüm bu gözlemler, D vitamininin ARDS için yeni bir tedavi olabileceğini vurgulamaktadır (*).
• 2009 yılında yayınlanan bir değerlendirmede (*) 1918-19 yıllarında görülen influenza pandemisinde, enfekte kişilerde yaz aylarındaki hastalık şiddeti ve ölüm oranlarının daha düşük olmasının, olası daha yüksek UVB maruziyeti ve dolayısıyla daha yüksek D vitamini düzeyleri ile ilişkili olabileceği belirtilmiştir. Ayrıca proinflamatuvar etkiyle D vitaminin ARDS riskini azaltabileceği yorumu yapılmıştır.

D vitamini kullanımı COVID-19 hastalık şiddetini arttırabilir mi?  

Koronavirüslerin insan hücrelerine giriş yaparken kan basıncı sistemini kontrol eden aracılardan biri olan ACE2 zar proteininebağlandığı bilinmektedir. Bu ACE2 reseptörleri akciğer epitel hücreleri, bağırsaklar, böbrekler ve kan damarlarında bulunur. D vitamini ise insanlarda hipertansiyonun gelişme sıklığını azaltmaktadır.

Sorulması gereken soru, D vitamininin ACE2 düzeylerini arttırıp arttırmadığıdır. Bu alanda insan üzerinde yapılmış pozitif ya da negatif anlamlı çalışmalar yoktur. D vitamini anti-hipertansif etkisini ağırlıklı olarak renin inhibisyonu üzerinden yapmakta olup ACE2 üzerine anlamlı etkisi gösterilmemiştir. (*, *).

D vitamini düzeyleri hangi seviyeler arasında olmalıdır?

Yetişkinlerde serum D vitamini seviyesinin 30 ng/mL’yi aşması, tercihen diğer mikro besinlerin yeterliliği ile birlikte 40-50 ng/Ldüzeylerinde tutulması tavsiye edilebilir.

Vücudumuzda D vitamini sentezlenmesi için özellikle öğle saatlerinde yeterli güneş ışığı maruziyeti olmalıdır. Güneş ışığının geliş açısı 45 ve 90 dereceler arasında olduğunda etkin olacaktır. Gölgeniz boyunuzdan kısa, tercihen en kısa halinde D vitamini senteziniz daha çok artacaktır. Yaz aylarında daha kısa, kış aylarında daha uzun süre güneşte kalmanız gerekecektir. Cilt renginiz, nasıl bronzlaştığınız, kıyafetiniz, pozisyonunuz, bulunduğunuz şehir de bu süreyi etkilemektedir.

D vitamini düzeylerinizi arttırmak için bilinçli bir program kullanabilir, örneğin Dminder gibi uygulamalarla cep telefonlarınızdan bu programınızı takip edebilirsiniz.

Bu amaçla beslenmenizi de düzenlemeniz önemlidir. Deniz mahsulleri, balık yağı, mantar, yumurta, beyaz peynir tüketilmelidir. Ancak özellikle Kuzey Avrupa ülkeleri başta olmak üzere birçok otorite kış aylarında D vitamini takviyesi alınmasını önermektedir.

Peki D vitamini desteği kullanmak sağlık riski oluşturur mu?

Herhangi bir kronik hastalığı olan kişilerin mutlaka doktoruna danışmasından sonra kullanmaya başlaması gerektiğini unutmamalıdır. Ne kadar D vitamini desteği kullanılacağı da hekim kararıyla belirlenmelidir.

D vitamini kullanım risklerinin değerlendirildiği 2018 yılında ikincisi düzenlenen International Conference on Controversies in Vitamin D toplantısı sonrası Mart 2020’de yayınlanan bildiride, D vitamini için güvenli bir üst alım seviyesi olarak günlük 4000IUolarak önerilmektedir (*). Bu doz, yaş ortalaması 55 olan bireylerde D vitamini seviyesini ortalama 45 ng/mL düzeylerine çıkarmıştır (*). Hekimlerin kısa vadede önerebileceği günlük D vitamini alım aralığı 4.000-10.000IU arasında ise faydalı bir güvenli bölgedir ve şu an önerilmeyen 100 ng/mL’nin üzerinde D vitamini seviyelerine yol açmayacaktır (*).

(Hekimlerinizin size özel kişisel tavsiyelerine göre hareket etmelisiniz. kuanta.net’in D vitamini pazarlanması alanında herhangi bir direkt/indirekt kazancı, çıkar çatışması bulunmamaktadır )

Sağlıklı günler dilerim.

Doç.Dr.Fahrettin Kılıç
Radyoloji Uzmanı