(Okuyucularımız için belirtmek isteriz ki bu yazı özellikle koronavirüs hakkında sağlık çalışanlarının bilgisine sunulmak için hazırlanmıştır. Akademik değerlendirmelerin bulunduğu bu derlemede topluma ilaç ve destek kullanım önerilmesini hedeflemez. Halihazırda 100’ün üzerinde ilaç çalışması yapılmaktadır. Hekimlerinizin size özel kişisel tavsiyelerine göre hareket etmelisiniz. kuanta.net’in melatonin pazarlanması alanında herhangi bir direkt/indirekt kazancı bulunmamaktadır)
Güncel koronavirüs tablosu
11 Mart 2020’de bir medya brifingi sırasında Dünya Sağlık Örgütü (WHO) [1] , Çin dışındaki yeni koronavirüs COVID-19 vakalarının 13 kat, etkilenen ülke sayısının da üç kat arttığını doğruladığı için COVID-19’u bir salgın ilan etti [2] . O gün, dünya genelinde 126.000 kişi COVID-19 enfeksiyonu geçirirken, Dünyadaki 122 ülke COVID-19 enfeksiyonları bildirmiştir [3].
Çin ve Güney Kore’deki vakalar önemli ölçüde azalsa da, İtalya ve İran’daki vakalar acımasızca artmaktadır. Yaklaşık 12,462 enfeksiyonla Çin dışında en fazla İtalya İtalya’ya sahipken, onu 9,000 enfeksiyonla İran ve 7,775 ile Güney Kore takip etti (11 Mart 2020). İtalya’daki COVID-19 hastaları da şu anda % 6.6 olan en yüksek ölümcül vaka oranına sahiptir [3].
İtalya’daki COVID-19 ön hatlarından doktorlar ve sağlık çalışanları tarafından yapılan resmi olmayan raporlar, hastaların çoğunda solunum güçlüğüne yardımcı olmak için entübasyon (invaziv ventilasyon) gerektiren bilateral interstisyel pnömoni (zatürre) belirtileri gösterdiği yönündedir. Yoğun bakım ünitelerinde yoğun bakım gerektiren ciddi pnömoni ile eşlik eden kronik hastalığı olmayan genç hastalar bile gözlenmiştir [4, 5].
COVID-19 ile enfekte olan İtalyanlarda şiddetli pnömoninin bu dramatik ve şok edici etkileri, SARS-CoV-2 pnömonisi olan kritik hasta ölümlerinin son derece yüksek olduğu Çin’deki bilim adamları ve doktorlar tarafından sunulan benzer kanıtları güçlü bir şekilde desteklemektedir. Bir çalışmada invaziv mekanik ventilasyon gerektiren yoğun bakım ünitesi hastalarının %86’sı hayatta kalamamıştır [6].
Genel olarak, eşlik eden kronik hastalığı ve ARDS’si olan 65 yaşın üzerindeki hastalar çok daha yüksek ölüm riski altındadır. Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) veya akut akciğer hasarı (ALI), şiddetli akciğer yetmezliğinin, düşük arteriyel oksijen seviyelerinin eşlik ettiği akut solunum yetmezliğinin akut başlangıcı ile işaretlendiği bir durumdur. Çoğu zaman, ARDS hastalarında akciğerlerde bilateral opasiteler de görülür [7].
Koronavirüs akciğer BT görüntüleri
Çin’den yapılan yeni bir kohort çalışmasında, COVID-19 pnömonisi olan hastaların %86’sı akciğerlerinde buzlu-cam opasitelerinin (GGO) tipik görüntüleme özelliklerini göstermiştir [8] ve %64’ünde GGO ve konsolidasyon birlikteliği vardır [9]. Hepsinden en şok edici olanı, çalışmada incelenen hastaların % 70.2’sinin 21-50 yaşları arasında olmasıdır [8]. Bu nedenle, İtalya’da bilateral interstisyel pnömoni ile birlikteliği bulunan genç hastalar, Çin’de gözlemlenen COVID-19 hastalarının sonuçlarıyla tutarsız değildir.
COVID-19 enfeksiyonundan sorumlu koronavirüs olan SARS-CoV-2, yaştan bağımsız olarak yetişkin hastalarda neden pnömoni gelişir?
COVID-19 bulaşıcılık ve artmış pnömoni insidansları
12 Ocak 2020 ile 6 Şubat 2020 arasında COVID-19 pnömonisinden kurtulmayı başaran COVID-19 hastalarının bir incelemesinde, semptomların başlamasından yaklaşık 10 gün sonra akciğer hastalığının en belirgin bulgularını gösterdiği sunulmaktadır. Aşağıdaki çizelgede solunum sıkıntısı semptomları ile şiddetli pnömonisi olan hastalar, dakikada 30’un altında nefes oranları ve mekanik ventilasyon desteğine ihtiyaç duyan hastalar hariç tutulmuştur [14].
Akciğer lezyonlarının majör hastalığının BT’deki semptomların başlama zamanı ile tanımlanan farklı aşamalardaki dağılımı ve sıklığı.
[Kaynak: Feng Pan, Tianhe Ye ve ark. İyileşme Sırasında Göğüs BT’sinde Akciğer Değişimi Süresi Kursu 2019’dan itibaren Yeni Coronavirüs (COVID-19) Pnömoni, Radyoloji RSNA.org Şubat 13 2020 doi.org/10.1148/radiol.2020200370 ]
Semptomların başlamasından sonraki 9 ila 13. gün olan Evre 3’e göre, şiddetli pnömonili hastaların% 86’sı her iki akciğerde de (bilateral) lezyon gösterdi. Bu hastaların %17’sinde Evre 1 sırasında semptomların başlamasından 4. güne kadar lezyon görülmedi [14].
Bununla birlikte, eşlik eden kritik hastalığı olan COVID-19 hastalarının % 81’i hayatı tehdit eden Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (ARDS) geliştirmeye devam edecektir [10]. Bilateral interstisyel pnömoni, her iki akciğerde de akciğer dokularının progresif skarlaşmasına neden olur ve sonunda nefes alma kapasitesini ve kan dolaşımında yeterli oksijen dolaşımını azaltır [11]. ARDS geliştiğinde, solunumu kolaylaştırmak için destekleyici mekanik ventilasyon yardımı gereklidir [15].
Koronavirüslerin, soğuk algınlığından pnömoniye kadar değişen semptomları olan solunum yolu hastalıklarına neden olduğu bilinmektedir [12]. 2003 yılındaki SARS-CoV veya Şiddetli Akut Solunum Yolu Sendromu salgını dünya çapında 8000’den fazla insanı enfekte ederek %10 ölüm oranına ulaşmıştır [13]. 2012 ile yakından ilişkili olan MERS-CoV, SARS-CoV’nin neden olduğu akut pnömoniyi de tetiklemiştir [14].
SARS-CoV ile genetik olarak %79 benzerlik gösteren mevcut SARS-CoV-2, yaştan bağımsız olarak yetişkin hastalarda değişen şiddette pnömoniye neden olur. Bununla birlikte, 8 ayda dünya çapında sadece 8.000 kişiye bulaşan SARS-CoV’den farklı olarak [16], mevcut SARS-CoV-2’nin SARS-CoV veya diğer koronavirüslerden 1000 kat daha enfeksiyöz olduğu tahmin edilmektedir [17, 18 ] ve üç aydan kısa bir sürede dünya çapında 120.000’den fazla kişiye bulaşmıştır.
COVID-19 üst solunum yolu viral yükü 2003 SARS’a göre 1000 kat daha yüksek
SARS-CoV-2’deki başak (spike) proteininin yüksek mutasyon oranından dolayı [19], virüs daha yüksek bulaşıcılık davranışı göstermektedir. 15 Şubat 2020’de Lancet Dergisinde yayınlanan bir çalışmada, bu koronavirüsün, Çin’deki COVID-19 hastalarının incelendiği Ocak ayının başlarında görüldüğü gibi sadece üst solunum yollarını etkilemediğini, belirgin bir rinore (burun akıntısı), hapşırma veya boğaz ağrısı bulunmakla birlikte tüm hastalarda anormal akciğer BT’leri olan pnömoni izlenmişti ve incelenen bu hastaların %29’unda ARDS (akut solunum sıkıntısı sendromu) gelişmişti [20].
Alman çalışmasında deneklerin hepsi altta yatan önemli bir hastalığı olmayan genç ve orta yaşlı profesyonellerdi, bazılarında ek kronik hastalık yoktu. Tüm olgular ateş, öksürük, rinit, sinüzit, diyare dahil semptomlar hala hafifken test edildi. Bir denekte hiç belirti yoktu. Semptomların başlaması üzerine bu hastalardan boğaz sürüntüsü alındıktan sonra, 1. günden 5. güne kadar olan tüm sonuçlar COVID-19 için pozitif test edildi. Bu erken boğaz sürüntüsünden alınan yüksek viral bulgular, üst solunum yolu dokularında potansiyel viral replikasyon olduğunu gösterdi. Bu, semptomların başlamasından sonraki ilk 5 gün boyunca boğazda SARS-CoV-2’nin AKTİF VİRAL replikasyonu olduğu anlamına gelir [21].
Pozitif erken boğaz sürüntüleri, 2003 yılında Hong Kong’da SARS ile enfekte olan hastalarda nazal veya nazofaringeal sürüntü örneklerinin sadece %39’unun pozitif test ettiği SARS ile çelişir [22]. Bu iki sürüntü bulgularının “kuzen” koronavirüs arasında tespit edilen viral yüklerinin oldukça farklı olduğunu göstermektedir. Sars-CoV’de, en yüksek RNA konsantrasyonuna ulaşmak için bulguların başlamasından sonra sonra 7 ila 10 gün sürmüştü. Oysa SARS-CoV-2 sadece 5. günde pik RNA konsantrasyonuna ulaştı. Ayrıca, sürüntü başına elde edilen SARS-CoV-2 viral kopyalarının sayısı 2003 yılında SARS-CoV’ninkinden BİN KAT daha fazladır! [22. 23, 24]
SARS-CoV-2 Spike Protein Furin Bölünme Bölgesi – COVID-19’un yüksek infektivite ve patojenite nedeni midir?
11 Mart 2020’de Wenling Wang ve ark. 205 COVID-10 hastadan toplanan 1070 örneğin sonuçlarını detaylandıran endişe verici bir çalışma yayınladı. Hastaların yaş ortalaması 44’tü (5 ile 67 yaşları arasında). Hastaların %68’i erkektir. Çalışma örnekleri, 1 Ocak-17 Şubat 2020 arasındaki dönemde, Hubei ve Shandong eyaletleri ile Pekin, Çin’deki üç hastaneden toplandı [25].
Wang liderliğindeki ekip, hastaneye kabulünden 1-3 gün sonra hastalardan faringeal (boğaz) sürüntü örneklerini topladı. Kan, balgam, dışkı, idrar ve burundan diğer örnekler hastalık boyunca toplandı. Hastaların %19’u kritik durumdaydı ve mekanik ventilasyon gerektiriyordu. Bu hastalar bronkoalveoler lavaj sıvısı ve ayrıca fibrobronkoskop fırça biyopsisi ile örneklenmiştir [25]. Wenling Wang ve ark. Roman Wölfel liderliğindeki Alman ekibinin bulgularını desteklediğini keşfetti [21].
En yüksek viral yük bronkoalveoler lavaj sıvısı (% 93), ardından balgam (% 72), burun (% 63) fibrobronkoskop fırçası biyopsisi (% 46), faringeal sürüntü (% 32), dışkıda (% 29) ve kanda (% 1) bulunmuştur. İlginç bir şekilde, 72 idrar örneğinin hiçbiri koronavirüs için pozitif test etmedi [25].
Wölfel ve ark. koronavirüs tropizminin genişlemesinin SARS-CoV-2’nin başak proteinindeki furin (Furin geninden kodlanan bir proteaz) klevaj bölgesinden kaynaklandığı hipotezini önerdi. Bu klevaj bölgesi SARS-CoV’de mevcut değildir [17, 18] Neredeyse tüm hücre yüzeylerinde furinlerin varlığı, ACE2 reseptörünün düşük ifadelerine sahip hücrelerde bile viral girişi kolaylaştırarak konakçı hücreleri bulaştırma yeteneğini önemli ölçüde arttırır [ 26].
Furin dizinimi, temel olarak tüm hücre tiplerine etkili virüs girişine izin vererek COVID-19’u virülan SARS koronavirüsünden 1.000 kat daha büyük oranlarda kolayca bulaşabilir hale getirir [18]. SARS’ın (2003) dünya çapında sadece 8.000 kişiye ve COVID-19’un üçte biri süresinde 120.000’den fazla kişiye bulaşmasının nedeni budur, ancak her iki koronavirüs de değişen şiddette pnömoniye neden olur.
Bölünme özgüllüğü, virüsün tropizmini ve virülansını belirleyebilir. COVID-19’un furin enzimleri için klevaj alanlarına sahip olması, bu virüsün insan vücudunda furin proteaz bölgelerine göre kolaylıkla yayılabilmesini sağlar [27].
İnsan koronavirüslerindeki furin benzeri bölünme, invazivliğin ve daha düşük patojenitenin etkin bir şekilde kurulmasının merkezi sinir sisteminin kalıcı enfeksiyonuna yol açabileceği nörolojik hastalıkların gelişimi ile ilişkilendirilmiştir [28]. 2020 Mart ayı başlarında, COVID-19 tedavisi için tasarlanmış bir kurum olan Capital Tıp Üniversitesi’ne bağlı Pekin Ditan Hastanesi’nden doktorların ensefalit semptomları nedeniyle COVID-19’un insan merkezi sinir sistemine ilk kez saldırabildiğini göstermiştir [29].
Tüm hücre yüzeylerinde furin enzimlerinin bulunması, SARS-CoV-2’yi çok çeşitli doku ve organlarda görülmesine neden olur. Aktive edilmiş SARS-CoV-2 daha sonra NLRP3 inflamazomlarının (kaspas reaksiyonlarını başlatan bir protein kompleksi) salınmasına neden olur ve ölümcül sitokin fırtınalarına neden olabilecek bir bağışıklık reaksiyonlarını başlatır.
ARDS / ALI, sitokin fırtınaları ve NLRP3 inflamazomları – COVID-19 viroporin bağlantısı
Kritik hastalığı olan COVID-19 hastalarında sıklıkla akut solunum sıkıntısı sendromu ve akut akciğer hasarı (ARDS / ALI) görülür. Akciğerlerdeki kontrolsüz ilerleyici iltihaplanma, buzlu cam opasitesi olan alanlar ve yoğunluğu artmış ancak tanınabilir damarları olmayan diğer bölgeler (konsolidasyon) olarak kabul edilen akut yaygın alveoler hasara neden olur [30].
Sitokin Fırtınası
ARDS akut faza ilerlediğinde, alveoler sel (ödem), interstisyel inflamasyon ve kompresyon atelektazileri, akciğer dokusunda artış ve akciğer hava hacminde azalma gözlenir [31,32, 41]. ARDS/ALI’den muzdarip olan COVID-19 hastaları, artan hipoksemik solunum yetmezliğinin akut diffüz alveoler hasar ile sonuçlanması nedeniyle solunum güçlüğüne yardımcı olması için sıklıkla entübasyon ve invaziv mekanik ventilasyon kullanılmasını gerektirirler [42, 7].
Akut solunum sıkıntısı sendromu ve akut akciğer hasarı (ARDS / ALI) genellikle akciğerlerde nötrofil birikimi ve inflamatuar sitokinler, kemokinler, proteazlar ve oksidanların artan üretimi ile karakterizedir. ARDS / ALI’nin başlaması ve gelişimi, inflamazomların aktivasyonuna ve miktarına bağlıdır.
İnflamazomlar doğuştan gelen bağışıklık sistemimizin ayrılmaz bir parçasıdır. İnflamazomlar, biyolojik ürat ve kolesterol kristalleri gibi tehlike oluşturan patojen moleküler modelleri (DAMP) algılar. İnflamozomların aktivasyonu ile interlökin (IL) ‑1β ve IL ‑ 18 proenflamatuar sitokinleri salgılanır.
Son zamanlarda NLRP3 inflamazomu, ADRS / ALI indüksiyonunun anahtarı olarak tanımlanmıştır[33, 40]. İnterlökin 1 beta (IL-1β), akut solunum sıkıntısı sendromunun patogenezinde rol oynayan güçlü bir proenflamatuar sitokindir. Hipoksemi (kandaki normal oksijen seviyelerinin altında) başlangıcı IL-1β sinyali ile indüklenir [38]. IL-1β üretimi sıkı bir şekilde kontrol edilir ve NLRP3 inflamazom aktivasyonuna bağlıdır [39].
Haziran 2019’da yayınlanan bir çalışma, streptokok toksik şok benzeri sendrom modelinde sitokin fırtınalarının ve çok organlı disfonksiyonların indüksiyonu ve gelişimi için yüksek düzeyde NLRP3 inflamazom aktivasyonunun gerekli olduğunu göstermiştir [34].
NLRP3 inflamazomları SARS-CoV-2 koronavirüsüne nasıl bağlanır?
Tüm virüsler, doğal bağışıklık sistemine müdahale edebilen proteinleri kodlar. Müdahaleler konakçı bağışıklık tepkilerini engelleyebilir ya da arttırabilir. Bazı virüsler, kaçınma ve patojenikliği arttırmak için bağışıklık sistemini bozarken, bazıları da bağışıklık tepkilerini bozacak hücresel faktörleri modüle eder [35, 36, 37].
SARS-CoV-2 gibi koronavirüsler, patojenliklerinin bir parçası olarak bağışıklık tepkilerini uyarmak için viroporinler kullanır.
Viroporinler, virüsler tarafından kodlanan iyon kanalı proteinleridir. Viroporinler ORF3a ve E proteini virüs replikasyonu ve patogenezinde kritik roller oynar. Hem E hem de ORF3a proteinlerinden yoksun bir virüs yaşayamaz. SARS-CoV koronavirüsünün maksimum replikasyonu ve virülansının, viroporin proteinleri E ve ORF3a’nın doğrudan sonucu olduğu gösterilmiştir [43]. Bu, SARS-CoV gibi bir virüsün ne kadar hızlı çoğaldığı, neden olabileceği bulaşıcılık ve hasarın tamamen viroporinlerinin işlevselliğine bağlı olduğu anlamına gelir.
Viroporinler nasıl çalışır?
Bilim adamları birkaç yıldır viroporin zarf (E) proteininin SARS-CoV virülansından sorumlu olduğunu biliyorlar. Çalışmalar SARS-CoV’deki E protein iyon kanalı (IC) aktivitelerini akciğer hasarının, ödem birikiminin ve ölümünün artmasıyla ilişkilendirebilmiştir. Ödem, ARDS’nin ölümle sonuçlanabilecek başlıca belirleyicisidir. E proteini iyon kanalı aktiviteleri her gözlemlendiğinde, hem ödem hem de IL-1β aracılı proinflamatuar yanıt yükselmiştir. SARS-CoV’de E proteininin silinmesi, E proteini iyon iletkenliği olmayan enfekte hayvan modellerinin akciğer hava yollarında önemli ölçüde azalmış IL-1β aktivitesi ile sonuçlanmıştır [44].
SARS-CoV viroporin E proteinleri, hücre zarlarında kalsiyum iyonlarının geçişine izin veren protein-lipit kanalları oluşturur. Kalsiyum içeren bu iyon kanalı hareketleri, NLRP3 enflamazomlarının aktivasyonunda spesifik tetikleyicilerdir ve pro-enflamatuar IL-1 P sitokinlerinin aşırı üretimi ile sonuçlanır. Bu E protein iyon kanalları yoluyla kalsiyum taşınması, sonunda kontrol edilemeyen sitokin fırtınaları ve bilateral interstisyel pnömonide ARDS / ALI ile sonuçlanabilen sitokin üretiminin artmasını başlatır.
Hücre düzeyindeki iyonik rahatsızlıklar, SARS-CoV gibi koronavirüslerin, enfekte hastalarda ciddi immünopatolojik sonuçlara ve hastalık ilerlemesine neden olan bu kadar büyük etkiye sahip olmasının nedenidir [45].
Koronavirüsler neden IL-1β gibi pro-enflamatuar sitokin üretimini arttırmak için inflamazomları aktive eder?
Sitokinler – Koronavirüslerin kullandığı çift yüzlü tehlikeli kılıçlar
Proinflamatuar sitokinler, konakçı hücreleri istila eden patojenlerden korur, ancak patolojik inflamasyonu sürdürebilirler [46]. Viral enfeksiyonlar sırasında, iltihaplanma, antiviral ve proviral rollerin dinamik olarak karşıtlığında rol oynayabilir. Enflamatuar yanıtlar viral replikasyonu ve daha düşük düzeydeki enfeksiyonu engelleyebilirlar, ancak enflamasyon ayrıca virüsü konakçıdaki çeşitli dokulara ve organlara yayacak makrofajlar gibi hücrelere daha fazla virion (virüs genetiği ve zarfı) salma kapasitesine sahiptir [46].
SARS-CoV koronavirüsleri, viral yayılımı kolaylaştırmak için inflamazomları aktive eden viroporin proteinlerini kodlar. ORF3a viroporinin son zamanlarda keşfedilmesi, SARS-CoV’nin konakçılara bulaşırken neden bu kadar çok hasar verebileceğine dair anlayışı daha da derinleştirmektedir.
E proteinleri gibi ORF3a da NLRP3 iltihapını aktive eder. Viral çoğalma ve enfekte etme kabiliyeti için hem E hem de ORF3a proteinlerinin gerekli olduğu yaygın olarak kabul edilmektedir [44, 45]. Bu iki proteinin olmayışı virüsü yaşanmaz hale getirir. ORF3a, enfekte olmuş hücrelerde YÜKSEK düzeyde eksprese edilir. Bu viroporin ayrıca E proteini gibi zarlarda kalsiyum veya sodyum iyonları iletir [59]. Viroporin ORF3a’da eksik olan virüsler yaşayabilir, ancak kemirgen modellerinde azalmış patojenite göstermiştir [60], ancak hem viroporin E hem de 3a’nın olmaması virüsü replikasyondan tamamen devre dışı bırakacaktır [43].
Viroporin ORF3a‘yı E proteininden ayıran şey, NF-κB aktivasyonunu, kemokin üretimini, golgi fragmantasyonunu, endoplazmik retikulum stresi ve hücre içi vezikül birikimini indükleme konusunda eşsiz yeteneğidir. ORF3a iyon kanalı aktivitesinin, pro-apoptotik hücre ölümlerini başlatmaktan açıkça sorumlu olduğu gösterilmiştir [61, 62, 63, 64].
Viroporin E proteini, iyon kanalı aktiviteleri yoluyla NLRP3 inflamazomlarını aktive eder. İlg,nç olan şu ki, Siu ve ark. (Nisan 2019), ORF3a’nın sonunda şiddetli akciğer hasarına neden olan sitokin fırtınalarını indüklemek için NLRP3 inflamazomlarını aktive etme yeteneğinin iyon kanalı aktivitelerinden BAĞIMSIZ olmasıdır[65].
ORF3a, NLRP3 inflamazomlarının aktivasyonu için gerekli sinyalleri sağlayan gen transkripsiyonlarını indükleyen ubikitinasyon süreçlerini kolaylaştırarak pro-IL-1β gen transkripsiyonu ve IL-1β protein sekresyonunu indükleyebilir [66]. SARS-CoV ile enfekte olmuş farelerin makrofajlarında NLRP3 inflamazomlarının aktivasyonu Chen ve ark. tarafından gösterilmiştir (Ocak 2019) [67].
SARS-CoV, hem viroporin ORF3a hem de E proteinini kodlar. Yüksek virülans ve patojenikliklerinin nedeni budur. SARS-CoV-2 bu iki viroporini de kodlar mı?
CI-TASSER (Contact-guided Iterative Threading ASSEmbly Refinement) yöntemi ile üretilen SARS-CoV-2’nin tüm olgun peptitlerinin en güncel yapı modelleri [68], COVID-19 hastalığından sorumlu SARS-CoV-2’nin hem ORF3a hem de E protein viroporinlerini kodladığını açıkça göstermektedir [69]!
ORF3a SARS-CoV-2’nin Viroporini
SARS-CoV-2’nin E protein Viroporini
SARS-CoV-2’nin SARS-CoV’den önemli ölçüde daha bulaşıcı ve patojenik olmasının nedeni budur.
Tam olarak cevaplanmayan bir soru, dokuz yaşın altındaki bebeklerin ve çocukların COVID-19 enfeksiyonu üzerine neden ciddi semptomlar yaşamadıklarıdır. Yaşlı hastaların neden daha yüksek risklere daha duyarlı olabileceği anlaşılabilir, ancak küçük çocukları ne kurtarır? Eşlik eden kronik hastalığı olmayan genç yetişkinler neden COVID-19 enfeksiyonları nedeniyle pnömoniden muzdariptir?
Yaş gruplarına göre ölüm oranını gösteren aşağıdaki tabloya bakınız:
Dokuz yaşın altındaki enfekte COVID-19 hastalarında kaydedilen ölüm yoktur. Ölüm oranı yaşla birlikte doğrusal olarak artar. En yüksek ölüm oranı 80 yaş ve üstü hastalarda görülür [71]. Uzmanlar, COVID-19’un neden küçük çocukları ayırdığı sorusunu cevaplayamamışlardır [72]. Bu bulmacayı düşünürken, yukarıdaki tabloya “benzeyen” bu yaşlara göre melatonin hormonu düzeyi grafiğine bir göz atın:
[Kaynak: Grivas TB, Savvidou OD. Melatonin the “light of night” in human biology and adolescent idiopathic scoliosis. Scoliosis. 2007;2:6. 2007 Apr 4. doi:10.1186/1748-7161-2-6]
Bu grafik neyi ölçüyor? Herkesin aşina olduğu antik ve güçlü bir molekül olan melatonin hormonunu. Melatoninin SARS-CoV-2 ile ne ilgisi var?
Melatonin NLRP3 İnflamazomlarını Engeller
Melatonin, sirkadiyen ritimlere bağlı biyolojik fonksiyonları düzenleyen kronobiyolojik etkileri ile bilinir. Çok sayıda çalışma, melatoninin sirkadiyen osilatörlerin kontrolü dışında etkiler yaptığını ortaya koymuştur. NLRP3 iltihabi yanıt süreci günümüzde melatonin için bir hedef olarak kabul edilmektedir!
Pro-enflamatuar sitokin fırtınası etkilerinin NLRP3 inflamazomlarının aktivasyonu ile indüklenmesi ve melatoninin de NLRP3 iltihap oluşturma yeteneğini DURDURABİLME özelliği, bu güçlü molekülü COVID-19 ile mücadelede gerçekten eşsiz bir konuma yükseltir. Bu ayrıca, bir hasta, yaşına bakılmaksızın yeterli melatonine sahipse, COVID-19’un bulaşıcılığının büyük ölçüde azalacağı ve ARDS / ALI gelişme şansının önemli ölçüde azaldığı anlamına da gelir. (Kuanta.net notu: kuvvetli bir teori olarak düşünülebilir. Ancak yaşa bağımlı bağışıklık mekanizması birçok faktörden etkilenmektedir. Sadece bu yolak ile düzenlenmemektedir)
Melatonin, 9 yaşın altındaki çocukların nadiren ciddi semptomlar göstermesinin nedeni olabilir. Gerçekten de, SARS-CoV-2 ile enfekte olmalarına rağmen çocuklar hafif veya hiç semptom göstermeyebilir [73]. Çocuklar, yetişkinler ve yaşlılar arasında melatonin üretimindeki fark ne kadar önemlidir?
Çoğu insan için maksimum melatonin üretimi 02:00 ile 03:00 arasındadır. 65 ila 70 yaşları arasında sağlıklı erişkinlerde ölçülen maksimum melatonin düzeylerinin 49.3 pikogram/ml (pg / ml) civarında olduğu görülmüştür. 75 yaşın üzerindeki yetişkinlerin maksimum üretim seviyeleri sadece 27.8 pg/ml’dir [74].
Küçük çocuklar ise yetişkinlere kıyasla son derece yüksek melatonin seviyelerine sahiptir. Çocuklar için kaydedilen maksimum seviyeler yaş arttıkça düşüş göstermiştir. 1 ila 5 yaş arasındaki çocuklar 325 pg/ml’de pik melatonine sahipken, 5 ila 11 yaş arasındaki çocuklar zaten 133 pg/ml’ye düşmüştür [76].
(Melatonin ve mavi ışık etkileşimini ele aldığımız yazımıza buradan ulaşabilirsiniz.)
Sağlıklı yetişkin yaşlılara kıyasla, küçük bir çocuk kolayca on kat fazla en yüksek melatonin seviyesi miktarına sahip olabilir. Ancak o zaman bile, gerçek fizyolojik konsantrasyon son derece düşüktür.
Bir pikogram tam olarak ne kadardır?
Size bir bakış açısı vermek için örnekleyelim. Melatonin takviyelerinin çoğu kapsül veya tablet başına yaklaşık 3 ila 5 mg’dır. Bir miligram 1.000.000.000 pikograma eşittir. Bu nedenle melatonin takviyesi için genellikle önerilen fizyolojik dozaj yaklaşık 0.3 miligramdır [75].
Küçük çocukların bu kadar yüksek melatonin düzeylerine sahip olması, COVID-19 enfeksiyonlarından sonra neden çok hafif semptomlar gösterdiklerini açıklayabilecek bir seçenek olabilir.
Melatonin güçlü bir NLRP3 inflamazom inhibitörüdür.
Genel olarak “karanlığın hormonu” olarak adlandırılan melatoninin, farklı patofizyolojik koşullarda hem pro hem de anti-enflamatuar sitokinleri düzenleme kabiliyeti son yıllarda yoğun bir şekilde incelenmiştir.
Sitokin fırtınalarını kontrol etmek sepsis tedavisinde en büyük zorluklardan biridir [82]. NLRP3 iltihabı, ilginç bir “Sepsis’in Pandora Kutusu” lakabına sahiptir [83]. Yine de doğa, zor sağlık sorunlarına tüm çözümleri sağlar. NLRP3 inflamazomları melatoninin doğrudan bir hedefidir.
Sepsisin hayvan modellerinde melatoninin, mitokondriyal homeostazı sürdürme, reaktif oksijen türlerini azaltma ve proinflamatuar sitokinlerin üretimini azaltma kabiliyetini göstermektedir. Melatoninin, miyokard septik koşulları olan farelerde NLRP3 enflamazomlarını inhibe ettiği, şiddetli miyokard enflamasyonunu daha hafif semptomlara dönüştürdüğü, kalp yetmezliğini önlediği ve septik farelerin hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde artırdığı gösterilmiştir [77, 78].
Volt ve ark. (2016) tarafından yapılan mükemmel bir çalışma, yaşlı farelerde kronik düşük melatonin dozlarının iltihaplanma, ROS ve iltihaplanmayı yansıtan mitokondri bozukluklarındaki artışı önleyebildiğini göstermiştir [79, 80]. Volt ve diğ. ayrıca akut melatonin uygulamasının şiddetli inflamatuar yanıtlara karşı koyabileceğini göstermiştir [81]. Bu nedenle melatoninin, NLRP3 inflamazomlarını baskılanmasıyla ARDS/ALI’yi önleyebildiğini bulmak şaşırtıcı değildir.
Kemirgen akut akciğer hasarı (ALI) modellerinde melatoninin akciğer hasarını, makrofajların ve nötrofillerin akciğerlere daha az sızmasını önemli ölçüde azalttığı bulunmuştur. Melatonin, histonların hücre dışı salınımının baskılanması ve histonun neden olduğu NLRP3 inflamazom aktivasyonunun bloke edilmesi yoluyla farelerin NLRP3 inflamazomlarının aktivasyonunu inhibe ederek akut akciğer yaralanmalarından korunmuştur [84]. Ayrıca akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) kemirgen modellerinde melatonin ve mitokondrinin kombine tedavisi ARDS’nin ilerlemesini önemli ölçüde azaltmıştır[85].
Melatonin akciğer hasarını mekanik havalandırma girişimlerinden korur
ARDS/ALI’li COVID-19 hastaları genellikle mekanik ventilasyon ile entübasyon gerektirir. Müdahale hastaların yardımcı olmasına rağmen, birçok durumda hastalar mekanik ventilasyon sonucu ventilatöre bağlı akciğer hasarı geliştirir [86]. Özellikle, uygun oksijenasyonu ve CO2 eliminasyonunu sağlamak için gereken yüksek havalandırma basınçları ve yüksek tidal hacimler akciğer hasarına neden olabilir ve gaz değişimini bozabilir.
6 Mart 2020’de Geng-Chin Wu ve ark. bir melatonin reseptör agonisti kullanarak kemirgen modellerinde ventilatöre bağlı akciğer hasarının zararlı etkilerinin önlenebileceğini göstermişlerdir [87].
Melatoninin bağışıklık sistemini modüle etme yeteneğindeki tam terapötik potansiyeli, özellikle enfekte hastalarda akut solunum sıkıntısı sendromunun (ARDS) ve solunum yetmezliğinin ilerlemesini önlemek için sitokin fırtınalarının baskılanmasının kritik işlevi Huan g. tarafından yapılan bir çalışmada açıkça gösterilmiştir. (2019). Huang ve arkadaşları, yüksek öldürücü ve bulaşıcı H1N1 influenza A virüsü ile kemirgenleri enfekte etti. Bu enfekte kemirgenlerin melatonin ve bir antiviral ilaç ile tedavisi, sadece antivirallerle tedavi edilen farelere kıyasla hayatta kalma oranlarını önemli ölçüde arttırmıştır [88]!
COVID-19 ile enfekte olan hamile annelerin hiçbirinin, Wuhan, Çin’deki Zhongnan Hastanesinde ciddi pnömoni geliştirmediği veya ölmemesi şaşırtıcı değildir; ayrıca bebeklerine de COVID-19 bulaşmamıştı [89]. Neden?
Gebeliğin üçüncü trimesterindeki melatonin salgısı, ilk trimesterden iki kattan fazladır.
Kaynak: Voiculescu SE, Zygouropoulos N, Zahiu CD, Zagrean AM. Role of melatonin in embryo fetal development. J Med Life. 2014;7(4):488–492.
Bununla birlikte, bir önceki grafikte çeşitli yaşlardaki melatonin düzeylerine dikkat ederseniz, üç aydan küçük bebeklerde çok az melatonin olduğunu fark edeceksiniz [76]. Yine de Çin’den yapılan çalışmalar, COVID-19 ile enfekte olmuş bir yaşın altındaki bebeklerde ciddi semptomlar göstermediğini göstermiştir [90]. Neden?
Nitrik oksit ve askorbik asit NLRP3 inflamazomlarını önler
Nazal pasajlarda üretilen nitrik oksit muhtemelen bakteriyel ve viral enfeksiyonlara karşı savunma sisteminin bir parçasıdır [91]. Yenidoğanların, az gelişmiş paranazal sinüslerinde son derece yüksek bir nitrik oksit seviyesine sahip oldukları bulunmuştur. Bebeklerin burun pasajlarındaki nitrik oksit seviyeleri yetişkinlerde bulunanlarla eşleşmiştir [92]. (Nitrik oksid antiviral etki mekanizmalarını anlattığımız yazımıza bu bağlantıdan ulaşabilirsiniz)
Kemirgen sepsis modellerinde nitrik oksidin NLRP3 aktivasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir [93]. Askorbik asit, nitrik oksit üretimini desteklemeye ek olarak [97], sitokin fırtınalarının ilerlemesini engellemek için oksidatif stresi azaltan, hipoksi sinyalini, mitokondriyal membran potansiyelini, furin ekspresyonunu ve bağışıklık savunmalarının modülasyonunu düzenleyen çoklu seviyelerde etki edebilir [ 94, 95, 96]. (C vitamininin, mitokondri ve koronavirus bağlantısını açıkladığımız yazımız için tıklayınız)
Askorbik asit, herhangi bir sitotoksik etki veya hücre ölümü yaratmadan IL-1β salgılanmasını azaltarak hem in vitro hem de in vivo ortamda NLRP3 inflamazomlarını doza bağlı olarak inhibe edebilir [98].
Bu nedenle, melatonin ve askorbik asidin birleşik kullanımının, COVID-19 hastalarında özellikle kardiyovasküler ve hipertansiyon komorbiditeleri olanların tedavisinde etkili olduğu çalışılabilir.
ACE inhibitörleri ve COVID-19 – CVD, hipertansiyon ve diyabet bağlantısı
İnflamazomlar makrofajlarda oluşan multiprotein kompleksleri, pulmoner sistemik enflamasyonu şiddetlendirir. Son zamanlarda melatoninin, endotelyal sızıntıyı düzelterek ve NLRP3 enflamomomlarını baskılayarak IL-1 sitokin salgılanmasını azalttığı ve iltihapla ilişkili vasküler bozuklukları azalttığı gösterilmiştir [99]. Altta yatan CVD koşulları olan hastalar COVID-19 tedavisinde melatonin kullanımından fayda görebilir.
Selenyum, serbest radikallerin güçlü bir temizleyicisidir. Selenyumun Ebola, HIV ve influenza A virüsü gibi virüslere karşı etkili olduğuna inanılmaktadır [47, 48]. Bununla birlikte, selenyum ayrıca anjiyotensin dönüştürücü enzimin (ACE) etkili bir inhibitörü olabilir [49, 102]. Kardiyovasküler hastalıklar, hipertansiyon ve diyabet hastaları genellikle ACE’yi inhibe eden veya anjiyotensin II tip-I reseptörünü (ARB) bloke eden ilaçlardır. Her iki ilaç türü de ACE2 ekspresyonunu arttırır [51].
Bu nedenle COVID-19 enfeksiyonları sırasında selenyum kullanımı sorunlu olabilir. ACE inhibitörleri aslında ACE2 ekspresyonunu arttırır ve SARS-CoV-2, ACE2 reseptörlerine bağlanarak konakçı hücreleri enfekte eder [50]. ACE2 reseptörleri akciğer epitel hücreleri, bağırsaklar, böbrekler ve kan damarlarında bulunur. Bu nedenle, ilaç veya takviyeler yoluyla ACE inhibitörlerinin kullanılması COVID-19 enfeksiyonunu arttırma ve ciddi veya hatta ölümcül hastalık komplikasyonları geliştirme riski taşıyabilir.
(kuanta.net notu; İlgili Lancet yazısında bu ilişki çok detaylı olarak değerlendirilmekte, yorum olarak şu bilgiler önerilmektedir;
” Bu hipotez doğrulanırsa, ACE2 inflamasyonu azalttığı ve enflamatuar akciğer hastalıkları, kanser, diyabet ve hipertansiyon için potansiyel yeni bir tedavi olarak önerildiği için tedavi ile ilgili bir çatışmaya yol açabilir. Araştırılması gereken bir diğer husus, özellikle Asya popülasyonlarında diyabet, serebral inme ve hipertansiyona bağlı ACE2 polimorfizmlerinden kaynaklanabilecek SARS-CoV-2 enfeksiyonu riskinin artmasına yönelik genetik yatkınlıktır.
Bu bilgileri özetlemek gerekirse, bir bireyin hassasiyeti hem tedavi hem de ACE2 polimorfizminin bir kombinasyonundan kaynaklanabilir. ACE2 reseptör arttırıcı ilaçlarla tedavi edilen kalp hastalıkları, hipertansiyon veya diyabetli hastaların ciddi COVID-19 enfeksiyonu için daha yüksek risk altında olduğunu ve bu nedenle ACE inhibitörleri veya blokerleri yerine antihipertansif olarak kalsiyum kanal blokerlerinin seçimi ( 28 Şubat 2020’de yapılan bir PubMed araştırmasına dayanarak , ACE2 ekspresyonunu veya aktivitesini arttırdığını gösteren herhangi bir kanıt bulunamaması nedeniyle) bu hastalar için uygun bir alternatif tedavi olabilir.) [51].
COVID-19 enfeksiyonlarının uzun vadeli etkileri – ACE2 bağlantısı
Çoğu insanın COVID-19 enfeksiyonlarından kurtulacağı doğrudur. Bununla birlikte, SARS-CoV-2 ACE2 reseptörlerine bağlandığından, COVID-19’un daha uzun vadeli etkileri olup olmadığını öğrenmemiz gerekmektedir. SARS-CoV-2’nin ACE2 reseptörlerine bağlanarak konakçı hücreleri enfekte etme biçimi, bu koronavirüsü, altta yatan kardiyovasküler hastalıkları olan hastalar için özellikle tehlikeli hale getirerek ölüm riskini artırır [52]. COVID-19 enfeksiyonlarının bir sonucu olarak uzun vadede kardiyovasküler sistemde ciddi hasar olabileceğini varsaymak mantıksız değildir.
Çin Ulusal Sağlık Komisyonu (NHC) tarafından alınan raporlardan, bazı hastalar başlangıçta solunum sıkıntısı, ateş ve öksürük yerine kalp çarpıntısı ve göğüs sıkışması gibi kardiyovasküler semptomlar nedeniyle doktorlarını görmeye gittiler. Bu hastalara daha sonra COVID-19 teşhisi kondu. NIH verileri, altta yatan kardiyovasküler hastalık OLMADAN COVID-19’dan ölen hastaların %11,8’inin hastanede yatış sırasında kardiyak arrest ile birlikte artan KALP HASARI geliştiği göstermiştir [53].
SARS-CoV-2’nin ACE2’ye bağlanması, KVH hastalarını daha yüksek pnömoni riskine ve semptomların şiddetine maruz bırakır. Raporlar Çin’de şiddetli semptomları olan COVID-19 hastalarının %58’inde hipertansiyon, %25’inde kalp hastalığı ve %44’ünün aritmi olduğunu göstermiştir [55]. Çin’in NHC tarafından yayınlanan ölüm verileri SARS-CoV-2 enfeksiyonundan ölen hastaların %35’inde hipertansiyon öyküsü, %17’sinde koroner kalp hastalığı öyküsü vardı [56].
NLRP3 inflamazomları da COVID-19’un kardiyovasküler komplikasyonlara neden olmasının başlıca nedenlerinden biridir. İnflamazomların aktivasyonundan pro-enflamatuar sitokinler interlökin-1β ve interlökin-18’in artan üretimi, CVD’de hastalığın ilerlemesini hızlandıran güçlü bağışıklık tepkilerinin bir sinyal iletim kademesini indükleyebilir. İnflamazomlar artık kesin olarak ateroskleroz, miyokard enfarktüsü ve kalp yetmezliği ile ilişkilidir [70]. Daha da rahatsız edici olan, 2003’ten itibaren SARS-CoV enfeksiyonundan iyileşen 25 hastanın 12 yıllık takip araştırmasıdır [54].
Hastaların %68’inde hiperlipidemi, %44’ünde kardiyovasküler sistem anormallikleri ve %60’ında glikoz metabolizması bozuklukları vardı.
SARS enfeksiyonu öyküsü olmayan bireylerle karşılaştırıldığında, SARS-CoV’dan iyileşen hastalar lipit metabolizmasında belirgin düzensizlik göstermiştir [54].
Artık dünyadaki bilim adamlarının ve yetkililerin ve COVID-19’un yayılması konusunda derin endişe duydukları belirgin olarak açıktır. SARS-CoV-2, ölümcül akut solunum sıkıntısı sendromu ve akut akciğer hasarı (ARDS / ALI) ile sonuçlanabilen sitokin fırtınalarını başlatmak üzere NLRP3 inflamozomlarını aktive etmek için SARS-CoV ile aynı ölümcül mekanizmaları kullanan bir koronavirüstür. SARS-CoV-2 ayrıca furin bölünme bölgesi [57] nedeniyle SAR-CoV’den 1000 kat daha bulaşıcı ve virülan olabilir, bu temelde bu koronavirüsün konak dokularda ve organlarda herhangi bir yerde aktive olmasına izin verir. SARS-CoV-2’nin aktivasyonu, ACE2’ye etkili bir şekilde bağlanmasını sağlar ve hayati kardiyovasküler sistemde ve anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi içeren diğer kritik yollarda daha fazla hasara ve tahribata neden olur.
Açıklanamayan önemli bir husus, ARDS’nin ilerlemesinde ACE2’nin önemi. Melatonin, nitrik oksit ve askorbik asit (C vitamini) ayrılmaz bir şekilde iç içe geçer ve ACE2 ile derinden ilişkilidir. Melatonin, nitrik oksit ve askorbik asit, sitokin fırtınalarının kalıcılığını durdurmak için NLRP3 inflamazomlarını inhibe ederek COVID-19 virülansını ve vücuttaki tahribatı azaltabilir. ACE2 içeren biyokimyasal reaksiyonlar ve biyolojik yolaklardaki kritik rolleri COVID-19 ile mücadelemizin bir parçası olarak tam olarak araştırılmalıdır.
Yazının 2. Bölümü daha sonra yayınlanacaktır.
Doris Loh
Bağımsız araştırmacı – Kuantum biyolojisi; Redox, EMF ve VitC
Kaynaklar
[1] WHO March 11, 2020 Media Briefing https://www.pscp.tv/w/1djxXQkqApVKZ
[3] https://www.worldometers.info/coronavirus/
[4] https://threadreaderapp.com/thread/1237142891077697538.html,
[5] https://threadreaderapp.com/thread/1237142891077697538.html]
[6] The Lancet Respiratory Medicine https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30110-7/fulltext,
[7] Acute Respiratory Distress Syndrome: The Berlin Definition – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22797452-acute-respiratory-distress-syndrome-the-berlin-definition/
[8] Relation Between Chest CT Findings and Clinical Conditions of Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Multicenter Study : American Journal of Roentgenology : Ahead of Print (AJR) https://www.ajronline.org/doi/10.2214/AJR.20.22976
[9] Ground Glass Opacity with Mixed Consolidation on Chest Computed Tomography Reflects the Severe Condition of Pneumocystis Pneumonia in Association with a Poor Prognosis in Patients with Connective Tissue Diseases https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6928503/
[10] Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study – The Lancet Respiratory Medicine https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30079-5/fulltext
[11] Interstitial lung disease – Symptoms and causes – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/interstitial-lung-disease/symptoms-causes/syc-20353108
[12] A Decade After SARS: Strategies for Controlling Emerging Coronaviruses – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24217413-a-decade-after-sars-strategies-for-controlling-emerging-coronaviruses/
[13] Identification of a Novel Coronavirus in Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12690091-identification-of-a-novel-coronavirus-in-patients-with-severe-acute-respiratory-syndrome/
[14] Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia | Radiology https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020200370
[15] Ventilator management strategies for adults with acute respiratory distress syndrome – UpToDate https://www.uptodate.com/contents/ventilator-management-strategies-for-adults-with-acute-respiratory-distress-syndrome
[16] SARS | Frequently Asked Questions | CDC https://www.cdc.gov/sars/about/faq.html
[17] A furin cleavage site was discovered in the S protein of the 2019 novel coronavirus https://www.researchgate.net/publication/338804501_A_furin_cleavage_site_was_discovered_in_the_S_protein_of_the_2019_novel_coronavirus
[18] http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00004
[19] On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 | National Science Review | Oxford Academic https://academic.oup.com/nsr/advance-article/doi/10.1093/nsr/nwaa036/5775463
[20] Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30183-5/fulltext
[21] Clinical presentation and virological assessment of hospitalized cases of coronavirus disease 2019 in a travel-associated transmission cluster https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.05.20030502v1.full.pdf
[22] Detection of SARS Coronavirus in Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome by Conventional and Real-Time Quantitative Reverse transcription-PCR Assays – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14709637-detection-of-sars-coronavirus-in-patients-with-severe-acute-respiratory-syndrome-by-conventional-and-real-time-quantitative-reverse-transcription-pcr-assays/
[23] Evaluation of Advanced Reverse transcription-PCR Assays and an Alternative PCR Target Region for Detection of Severe Acute Respiratory Syndrome-Associated Coronavirus – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15131168-evaluation-of-advanced-reverse-transcription-pcr-assays-and-an-alternative-pcr-target-region-for-detection-of-severe-acute-respiratory-syndrome-associated-coronavirus/
[24] Clinical Progression and Viral Load in a Community Outbreak of Coronavirus-Associated SARS Pneumonia: A Prospective Study – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12781535-clinical-progression-and-viral-load-in-a-community-outbreak-of-coronavirus-associated-sars-pneumonia-a-prospective-study/
[25] Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens | Global Health | JAMA | JAMA Network https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762997
[26] Activation of the SARS coronavirus spike protein via sequential proteolytic cleavage at two distinct sites | PNAS https://www.pnas.org/content/106/14/5871
[27] Furin cleavage site in the SARS-CoV-2 coronavirus glycoprotein http://www.virology.ws/2020/02/13/furin-cleavage-site-in-the-sars-cov-2-coronavirus-glycoprotein/
[28] Cleavage of a Neuroinvasive Human Respiratory Virus Spike Glycoprotein by Proprotein Convertases Modulates Neurovirulence and Virus Spread within the Central Nervous System https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4636366/
[29] Beijing hospital confirms nervous system infections by novel coronavirus – Xinhua | English.news.cn http://www.xinhuanet.com/english/2020-03/05/c_138846529.htm
[30] What Has Computed Tomography Taught Us About the Acute Respiratory Distress Syndrome? – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11719313-what-has-computed-tomography-taught-us-about-the-acute-respiratory-distress-syndrome/
[31] Regional Distribution of Gas and Tissue in Acute Respiratory Distress Syndrome. I. Consequences for Lung Morphology. CT Scan ARDS Study Group – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10990099-regional-distribution-of-gas-and-tissue-in-acute-respiratory-distress-syndrome-i-consequences-for-lung-morphology-ct-scan-ards-study-group/
[32] Morphometric Differences in Pulmonary Lesions in Primary and Secondary ARDS. A Preliminary Study in Autopsies – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11518044-morphometric-differences-in-pulmonary-lesions-in-primary-and-secondary-ards-a-preliminary-study-in-autopsies/
[33] Regulation of the NLRP3 inflammasome and macrophage pyroptosis by the p38 MAPK signaling pathway in a mouse model of acute lung injury https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6172370/
[34] An NLRP3 inflammasome-triggered cytokine storm contributes to Streptococcal toxic shock-like syndrome (STSLS) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6553798/
[35] The Hepatitis B Virus X Protein Disrupts Innate Immunity by Downregulating Mitochondrial Antiviral Signaling Protein – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20554965-the-hepatitis-b-virus-x-protein-disrupts-innate-immunity-by-downregulating-mitochondrial-antiviral-signaling-protein/?dopt=Abstract
[36] Viral Subversion of the Immune System – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10837078-viral-subversion-of-the-immune-system/?dopt=Abstract
[37] Coxsackievirus B3 Proteins Directionally Complement Each Other to Downregulate Surface Major Histocompatibility Complex Class I – PubMed https://docs.google.com/document/d/18OJmmESvIZLCodPa09DNiLo4PXc0xgVW9IP_2l6fSsc/edit#
[38] Hypercapnia induces IL-1β overproduction via activation of NLRP3 inflammasome: implication in cognitive impairment in hypoxemic adult rats | SpringerLink https://link.springer.com/article/10.1186/s12974-017-1051-y
[39] The NLRP3 Inflammasome Is Required for the Development of Hypoxemia in LPS/Mechanical Ventilation Acute Lung Injury https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3930947/
[40] Critical role for the NLRP3 inflammasome during acute lung injury https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4061751/
[41] Clinical review: Lung imaging in acute respiratory distress syndrome patients – an update https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4056355/
[42] Respiratory support for patients with COVID-19 infection – The Lancet Respiratory Medicine https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30110-7/fulltext
[43] Role of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporins E, 3a, and 8a in Replication and Pathogenesis | mBio https://mbio.asm.org/content/9/3/e02325-17
[44] Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Envelope Protein Ion Channel Activity Promotes Virus Fitness and Pathogenesis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4006877/
[45] ]SEVERE ACUTE RESPIRATORY SYNDROME CORONAVIRUS E PROTEIN TRANSPORTS CALCIUM IONS AND ACTIVATES THE NLRP3 INFLAMMASOME https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4619128/
[46] Inflammasomes and viruses: cellular defence versus viral offence https://www.microbiologyresearch.org/docserver/fulltext/jgv/93/10/2063_vir042978.pdf?expires=1584067111&id=id&accname=guest&checksum=171AE5D930B81F747ADBC3FBA61C44CF
[47] Ebola Outbreak in West Africa; Is Selenium Involved? | SpringerLink https://link.springer.com/article/10.1007/s10989-015-9491-7
[48] Dietary Selenium in Adjuvant Therapy of Viral and Bacterial Infections https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4288282/
[49] Selenium_Inhibition of angiotensin-converting enzyme by selenoneine | SpringerLink https://link.springer.com/article/10.1007/s12562-019-01321-3?fbclid=IwAR2831B7dwtwUy6ehty61SqOr8hlTdlBmRo1geTrcGXOaYnlb4bFXzVIob8
[50] Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS | Journal of Virology https://jvi.asm.org/content/early/2020/01/23/JVI.00127-20
[51] Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? – The Lancet Respiratory Medicine https://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS2213-2600(20)30116-8/fulltext?fbclid=IwAR0_oLtc0-5KXduN0-5w6MMsrUyHfo7xDWThnXJEtcPO5S1xPwnzHi8Pw7U#bib4
[52] Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS‐CoV‐2 in Wuhan, China – Zhang – – Allergy – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/all.14238
[53] COVID-19 and the cardiovascular system | Nature Reviews Cardiology https://www.nature.com/articles/s41569-020-0360-5
[54] Altered Lipid Metabolism in Recovered SARS Patients Twelve Years after Infection | Scientific Reports https://www.nature.com/articles/s41598-017-09536-z
[55] Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus–Infected Pneumonia in Wuhan, China | Critical Care Medicine | JAMA | JAMA Network https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761044
[56] A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30154-9/fulltext
[57] COVID-19, Furins & Hypoxia – The Vitamin C Connection – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/covid-19-furins-cancer-a-tale-of-vitamin-c-hif/
[58] Severe Acute Respiratory Syndrome-Associated Coronavirus 3a Protein Forms an Ion Channel and Modulates Virus Release – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16894145-severe-acute-respiratory-syndrome-associated-coronavirus-3a-protein-forms-an-ion-channel-and-modulates-virus-release/
[59] The SARS Coronavirus 3a protein binds calcium in its cytoplasmic domain – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168170214003293?via%3Dihub
[60] Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Group-Specific Open Reading Frames Encode Nonessential Functions for Replication in Cell Cultures and Mice | Journal of Virology https://jvi.asm.org/content/79/23/14909
[61] SARS coronavirus accessory proteins – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168170207003711?via%3Dihub
[62] The SARS Coronavirus 3a Protein Causes Endoplasmic Reticulum Stress and Induces Ligand-Independent Downregulation of the Type 1 Interferon Receptor https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0008342
[63] The Open Reading Frame 3a Protein of Severe Acute Respiratory Syndrome-Associated Coronavirus Promotes Membrane Rearrangement and Cell Death | Journal of Virology https://jvi.asm.org/content/84/2/1097
[64] The ion channel activity of the SARS-coronavirus 3a protein is linked to its pro-apoptotic function – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1357272509001538?via%3Dihub
[65] Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC | The FASEB Journal https://www.fasebj.org/doi/full/10.1096/fj.201802418R
[66] The Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 3a Protein Up-Regulates Expression of Fibrinogen in Lung Epithelial Cells | Journal of Virology https://jvi.asm.org/content/79/15/10083
[67] Frontiers | Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Viroporin 3a Activates the NLRP3 Inflammasome | Microbiology https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2019.00050/full
[68] C-I-TASSER: contact-guided protein structure prediction https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/C-I-TASSER/
[69] Structure models of all mature peptides in 2019-nCoV genome by C-I-TASSER https://zhanglab.ccmb.med.umich.edu/C-I-TASSER/2019-nCov/
[70] The Inflammasomes in Cardiovascular Disease – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30536166-the-inflammasomes-in-cardiovascular-disease/
[71] Coronavirus Age, Sex, Demographics (COVID-19) – Worldometer https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/
[72] ‘We simply do not understand why’: Coronavirus is sparing children, puzzling experts https://www.nbcnews.com/health/health-news/we-simply-do-not-understand-why-coronavirus-sparing-children-puzzling-n1147951?fbclid=IwAR39_n7AB3bmBc85Ylbh_J-j-_G4l0PHlmwDV1F86BlfE7WJYArBwr7Q3eQ
[73] Frequently Asked Questions and Answers: Coronavirus Disease-2019 (COVID-19) and Children https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/specific-groups/children-faq.html
[74] Physiological Melatonin Levels in Healthy Older People: A Systematic Review – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27302542-physiological-melatonin-levels-in-healthy-older-people-a-systematic-review/
[75] Melatonin as a Hypnotic: Pro – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15649738-melatonin-as-a-hypnotic-pro/
[76] Fall in Nocturnal Serum Melatonin During Prepuberty and Pubescence – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6141425-fall-in-nocturnal-serum-melatonin-during-prepuberty-and-pubescence/
[77] Melatonin administration to wild‐type mice and nontreated NLRP3 mutant mice share similar inhibition of the inflammatory response during sepsis – Rahim – 2017 – Journal of Pineal Research – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jpi.12410
[78] Melatonin attenuates sepsis-induced cardiac dysfunction via a PI3K/Akt-dependent mechanism | SpringerLink https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00395-015-0526-1
[79] Melatonin protects lung mitochondria from aging | SpringerLink https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11357-011-9267-8
[80] Chronic melatonin treatment reduces the age‐dependent inflammatory process in senescence‐accelerated mice – Rodríguez – 2007 – Journal of Pineal Research – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1600-079X.2006.00416.x
[81] Same Molecule but Different Expression: Aging and Sepsis Trigger NLRP3 Inflammasome Activation, a Target of Melatonin – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26681113-same-molecule-but-different-expression-aging-and-sepsis-trigger-nlrp3-inflammasome-activation-a-target-of-melatonin/
[82] Cytokine Storm and Sepsis Disease Pathogenesis – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28555385-cytokine-storm-and-sepsis-disease-pathogenesis/
[83] Inflammasomes: Pandora’s box for sepsis https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6294171/
[84] Melatonin Alleviates Acute Lung Injury Through Inhibiting the NLRP3 Inflammasome – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26888116-melatonin-alleviates-acute-lung-injury-through-inhibiting-the-nlrp3-inflammasome/
[85] Systemic combined melatonin–mitochondria treatment improves acute respiratory distress syndrome in the rat – Sun – 2015 – Journal of Pineal Research – Wiley Online Library https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jpi.12199
[86] Care for Critically Ill Patients With COVID-19 | Critical Care Medicine | JAMA | JAMA Network https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762996
[87] Melatonin receptor agonist protects against acute lung injury induced by ventilator through up-regulation of IL-10 production | Respiratory Research | Full Text https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-020-1325-2
[88] Melatonin possesses an anti-influenza potential through its immune modulatory effect – ScienceDirect https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1756464619302452
[89] Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records – The Lancet https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30360-3/fulltext
[90] Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China | Global Health | JAMA | JAMA Network https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2761659
[91] High Nitric Oxide Production in Human Paranasal Sinuses – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7585069-high-nitric-oxide-production-in-human-paranasal-sinuses/?dopt=Abstract
[92] Infant nasal nitric oxide over time: natural evolution and impact of respiratory tract infection | European Respiratory Society https://erj.ersjournals.com/content/51/6/1702503
[93] Nitric oxide suppresses NLRP3 inflammasome activation and protects against LPS-induced septic shock https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3567828/
[94]COVID-19, Furins & Hypoxia – The Vitamin C Connection – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/covid-19-furins-cancer-a-tale-of-vitamin-c-hif/
[95] 5G, Mitochondria & Coronavirus – A Tale of Depolarization – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/5g-mitochondria-coronavirus-a-tale-of-depolarization/
[96]] Mitochondria & The Coronavirus – The Vitamin C Connection (Part 3) – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/mitochondria-the-coronavirus-the-vitamin-c-connection-part-3/
[97] COVID-19 Mutations, Vaccines & Nitric Oxide – The Vitamin C Connection – EvolutaMente.it https://www.evolutamente.it/covid-19-mutations-vaccines-nitric-oxide-the-vitamin-c-connection/
[98] Vitamin C inhibits the activation of the NLRP3 inflammasome by scavenging mitochondrial ROS https://www.researchgate.net/publication/305624280_Vitamin_C_inhibits_the_activation_of_the_NLRP3_inflammasome_by_scavenging_mitochondrial_RO
[99] Melatonin inhibits inflammasome-associated activation of endothelium and macrophages attenuating pulmonary arterial hypertension | Cardiovascular Research | Oxford Academic https://academic.oup.com/cardiovascres/advance-article-abstract/doi/10.1093/cvr/cvz312/5644338?redirectedFrom=fulltext
[100] Light Pollution, Circadian Photoreception, and Melatonin in Vertebrates | HTML https://www.mdpi.com/2071-1050/11/22/6400/htm
[101] Mitophagy plays a central role in mitochondrial ageing https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4935730/
[102] Synthesis, Characterization and Antioxidant Activity of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors – PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21186397/
Join the discussion One Comment